Dieselben Zellen, die das Gehirn schützen, könnten bei Schlaganfällen und der Alzheimer-Krankheit eine Schlüsselrolle spielen

Die Gesundheit des Gehirns hängt von mehr als nur seinen Neuronen ab. Ein komplexes Netzwerk aus Blutgefäßen und Immunzellen fungiert als treue Wächter des Gehirns – sie kontrollieren, was hineinkommt, beseitigen Abfallprodukte und schützen das Gehirn vor Bedrohungen, indem sie die Blut-Hirn-Schranke bilden.

Eine neue Studie von Forschern der Gladstone Institutes und der University of California, San Francisco (UCSF) zeigt, dass viele genetische Risikofaktoren für neurologische Erkrankungen wie Alzheimer und Schlaganfall auf diese Schutzzellen wirken.

„Bei der Erforschung von Gehirnerkrankungen konzentrierte sich die Forschung meist auf die Neuronen im Gehirn“, sagte Dr. Andrew C. Yang, Forscher am Gladstone Institute und leitender Autor der neuen Studie. „Ich hoffe, dass unsere Ergebnisse das Interesse an den Zellen, die die Grenzen des Gehirns bilden, noch weiter steigern, da sie bei Krankheiten wie Alzheimer eine Schlüsselrolle spielen könnten.“

Die in der Fachzeitschrift Neuron veröffentlichten Ergebnisse befassen sich mit der seit langem bestehenden Frage, wo das genetische Risiko beginnt, und legen nahe, dass eine Schwachstelle im Abwehrsystem des Gehirns ein wichtiger Auslöser der Krankheit sein könnte.

Kartierung der Verteidiger des Gehirns

Im Laufe der Jahre wurden in groß angelegten genetischen Studien Dutzende von DNA-Varianten mit einem erhöhten Risiko für neurologische Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder Multiple Sklerose in Verbindung gebracht.

Doch ein großes Rätsel blieb bestehen: Mehr als 90 Prozent dieser Varianten befinden sich nicht in den Genen selbst, sondern in umliegenden DNA-Regionen, die nicht für Proteine kodieren und früher fälschlicherweise als „Junk-DNA“ bezeichnet wurden. Diese Regionen fungieren als komplexe Regulatoren, die Gene an- oder abschalten.

Bislang fehlte den Wissenschaftlern eine vollständige Karte, die genau zeigt, welche Regulatoren welche Gene steuern und in welchen Gehirnzellen sie wirken. Dies hat sie daran gehindert, von genetischen Entdeckungen zu neuen Behandlungsmethoden zu gelangen.

Neue Technologie liefert Antworten

Die Blut-Hirn-Schranke ist die erste Verteidigungslinie des Gehirns. Sie ist eine Zellgrenze, die aus Blutgefäßzellen, Immunzellen und anderen Stützzellen besteht und den Zugang zum Gehirn sorgfältig kontrolliert.

Doch selbst mit den leistungsfähigsten genetischen Techniken war die Untersuchung dieser wichtigen Zellen schwierig. Um dieses Problem zu lösen, entwickelte Gladstones Team eine Technologie namens MultiVINE-seq, mit der Gefäß- und Immunzellen aus postmortalem menschlichem Hirngewebe schonend isoliert werden können.

Die Technologie ermöglichte es erstmals, zwei Informationsebenen gleichzeitig abzubilden: die Genaktivität und die Chromatinzugriffsmuster (Regulatoreinstellungen) in jeder Zelle. Die Wissenschaftler untersuchten 30 Gehirnproben von Menschen mit und ohne neurologische Erkrankungen und erhielten so detaillierte Einblicke in die Wirkung genetischer Risikovarianten in verschiedenen Gehirnzelltypen.

Zusammen mit den Forschern Ryan Corses und Katie Pollard kombinierten die Hauptautoren Madigan Reid und Shreya Menon ihren Einzelzellatlas mit umfangreichen genetischen Daten zu Alzheimer, Schlaganfall und anderen Hirnerkrankungen. Dadurch konnten sie genau bestimmen, wo krankheitsassoziierte Varianten aktiv sind – und viele davon waren in Gefäß- und Immunzellen aktiv, nicht in Neuronen.

„Wir wussten zwar bereits, dass diese genetischen Varianten das Krankheitsrisiko erhöhen, wussten aber nicht, wo und wie sie im Zusammenhang mit den Hirnbarrierezellen wirken“, sagt Reid. „Unsere Studie zeigt, dass viele von ihnen spezifisch in den Blutgefäßen und Immunzellen des Gehirns wirken.“

Verschiedene Krankheiten – verschiedene Störungen

Eines der auffälligsten Ergebnisse der Studie ist, dass genetische Risikofaktoren das Hirnbarrieresystem je nach Krankheit auf grundlegend unterschiedliche Weise beeinflussen.

„Wir waren überrascht, dass die genetischen Ursachen von Schlaganfall und Alzheimer so unterschiedliche Auswirkungen haben, obwohl beide Krankheiten die Blutgefäße des Gehirns betreffen“, sagt Reid. „Das deutet darauf hin, dass die Mechanismen tatsächlich unterschiedlich sind: strukturelle Schwächung der Gefäße bei Schlaganfall und beeinträchtigte Immunsignale bei Alzheimer.“

Bei einem Schlaganfall beeinträchtigen genetische Varianten vor allem Gene, die die strukturelle Integrität der Blutgefäße kontrollieren und diese potenziell schwächen. Bei Alzheimer hingegen verstärken sie Gene, die die Immunaktivität regulieren. Dies deutet darauf hin, dass verstärkte Entzündungen und nicht schwache Blutgefäße der entscheidende Faktor sind.

Unter den mit Alzheimer assoziierten Varianten stach eine hervor – eine häufige Variante in der Nähe des PTK2B-Gens, das bei mehr als einem Drittel der Bevölkerung vorkommt. Sie war besonders aktiv in T-Zellen, einem Immunzellentyp. Die Variante steigert die Genexpression, was T-Zellen dazu anregen kann, sich zu aktivieren und ins Gehirn einzudringen, was zu einer Hyperaktivierung des Immunsystems führt. Das Team fand diese „überladenen“ T-Zellen in der Nähe von Amyloid-Plaques, den für Alzheimer charakteristischen Proteinklumpen.

„Die Rolle von T-Zellen und anderen Komponenten des Immunsystems bei der Alzheimer-Krankheit wird noch immer diskutiert“, sagt Young. „Hier präsentieren wir genetische Beweise beim Menschen, die darauf schließen lassen, dass ein häufiger Risikofaktor für Alzheimer über T-Zellen wirken könnte.“

Interessanterweise ist PTK2B bereits ein bekanntes Zielmolekül für Medikamente, und Medikamente, die seine Aktivität hemmen, befinden sich bereits in klinischen Studien zur Krebsbehandlung. Die neue Studie eröffnet die Möglichkeit zu untersuchen, ob solche Medikamente auch für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden könnten.

Die Bedeutung des Standorts

Die Ergebnisse einer Studie über die „Verteidigerzellen“ des Gehirns eröffnen zwei neue Möglichkeiten, es zu schützen.

Da diese Zellen an einer kritischen Schnittstelle zwischen Gehirn und Körper sitzen, sind sie ständig Lebensstil- und Umweltfaktoren ausgesetzt, die mit der genetischen Veranlagung interagieren und Krankheiten begünstigen können. Ihre Lage macht sie zudem zu einem vielversprechenden Ziel für Therapien, da sie es potenziell ermöglichen, die Abwehrkräfte des Gehirns von außen zu stärken, ohne die komplexe Blut-Hirn-Schranke passieren zu müssen.

„Diese Arbeit rückt Gefäß- und Immunzellen im Gehirn in den Vordergrund“, sagt Young. „Angesichts ihrer einzigartigen Position und Rolle bei der Verbindung des Gehirns mit dem Körper und der Außenwelt könnte unsere Arbeit zu neuen, leichter zugänglichen Wirkstoffzielen und Präventionsstrategien führen, die das Gehirn von außen schützen.“