Dopamin-Behandlung reduziert Symptome der Alzheimer-Krankheit

Takaomi Saido und sein Team am RIKEN Brain Center (CBS) in Japan haben einen neuen Weg zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit entdeckt. Anhand eines Mausmodells fanden die Forscher heraus, dass eine Dopaminbehandlung körperliche Symptome im Gehirn lindern und gleichzeitig das Gedächtnis verbessern kann.

Die in der Fachzeitschrift Science Signaling veröffentlichte Studie untersucht die Rolle von Dopamin bei der Stimulierung der Produktion von Neprilysin, einem Enzym, das schädliche Plaques im Gehirn abbauen kann, die ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind. Sollten in klinischen Studien am Menschen ähnliche Ergebnisse erzielt werden, könnte dies zu einer neuen Behandlungsmethode für die Krankheit führen.

Die Bildung verhärteter Plaques um Neuronen ist eines der frühesten Anzeichen der Alzheimer-Krankheit und beginnt oft Jahrzehnte vor dem Auftreten von Verhaltenssymptomen wie Gedächtnisverlust. Diese Plaques bestehen aus Stücken des Peptids Beta-Amyloid, die sich im Laufe der Zeit ansammeln.

In der neuen Studie konzentriert sich Saidos Team am RIKEN CBS auf das Enzym Neprilysin, da frühere Experimente gezeigt haben, dass eine genetische Manipulation, die die Neprilysinproduktion im Gehirn erhöht – ein Prozess namens Boosting – zu weniger Beta-Amyloid-Plaques und einem verbesserten Gedächtnis bei Mäusen führt.

Während die genetische Manipulation von Mäusen zur Produktion von Neprilysin in experimentellen Umgebungen sinnvoll ist, muss für die Behandlung von Menschen eine medikamentöse Methode gefunden werden. Neprilysin-Tabletten oder -Injektionen sind nicht geeignet, da das Enzym nicht über den Blutkreislauf ins Gehirn gelangen kann.

Der erste Schritt der neuen Studie bestand darin, verschiedene Moleküle sorgfältig zu untersuchen, um herauszufinden, welche davon den Neprilysinspiegel in den richtigen Gehirnregionen auf natürliche Weise erhöhen können. Die vorherige Forschung des Teams hatte die Suche auf vom Hypothalamus produzierte Hormone eingegrenzt. Sie fanden heraus, dass die Gabe von Dopamin auf in der Petrischale kultivierte Gehirnzellen zu erhöhten Neprilysinspiegeln und verringerten freien Beta-Amyloid-Spiegeln führte.

Mithilfe des DREADD-Systems fügten sie kleine Designer-Rezeptoren in Dopamin-produzierende Neuronen im ventralen tegmentalen Bereich des Mäusegehirns ein. Durch die Zugabe des entsprechenden Designer-Medikaments zum Futter der Mäuse gelang es den Forschern, diese Neuronen – und nur diese – im Mäusegehirn dauerhaft zu aktivieren.

Wie in der Schale führte die Aktivierung zu erhöhten Neprilysin-Werten und verringerten Werten von freiem Beta-Amyloid, allerdings nur im vorderen Teil des Mäusehirns. Konnte die Therapie die Plaques jedoch beseitigen? Ja.

Die Forscher wiederholten das Experiment mit einem speziellen Mausmodell der Alzheimer-Krankheit, bei dem die Mäuse Beta-Amyloid-Plaques entwickeln. Acht Wochen chronischer Behandlung führten zu einer signifikanten Verringerung der Plaque-Anzahl im präfrontalen Kortex dieser Mäuse.

Das DREADD-System dient der präzisen Manipulation spezifischer Neuronen. Im klinischen Einsatz beim Menschen ist es jedoch nicht sehr nützlich.

Die letzten Experimente untersuchten die Wirkung der L-DOPA-Behandlung. L-DOPA ist ein Dopamin-Vorläufermolekül, das häufig zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt wird, da es über das Blut ins Gehirn gelangen und dort in Dopamin umgewandelt werden kann.

Die Behandlung von Modellmäusen mit L-DOPA führte zu erhöhten Neprilysin-Spiegeln und verringerten die Anzahl der Beta-Amyloid-Plaques im Vorder- und Hinterhirn. Drei Monate lang mit L-DOPA behandelte Modellmäuse zeigten zudem bessere Ergebnisse bei Gedächtnistests als unbehandelte Modellmäuse.

Tests haben gezeigt, dass der Neprilysinspiegel bei normalen Mäusen mit zunehmendem Alter natürlicherweise abnimmt, insbesondere im vorderen Gehirnbereich. Dies könnte Neprilysin zu einem guten Biomarker für die präklinische Diagnose der Alzheimer-Krankheit oder zur Diagnose von Personen mit erhöhtem Risiko machen. Wie Dopamin den Anstieg des Neprilysinspiegels bewirkt, ist noch unbekannt und wird als nächstes von Saidos Gruppe untersucht.

„Wir haben gezeigt, dass eine Behandlung mit L-DOPA dazu beitragen kann, schädliche Beta-Amyloid-Plaques zu reduzieren und die Gedächtnisfunktion in Mausmodellen mit Alzheimer-Krankheit zu verbessern“, erklärt Watamura Naoto, Erstautor der Studie.

„Allerdings ist bekannt, dass die Behandlung mit L-DOPA bei Patienten mit Parkinson schwere Nebenwirkungen hat. Daher besteht unser nächster Schritt darin, zu untersuchen, wie Dopamin Neprilysin im Gehirn reguliert. Dies sollte zur Entwicklung eines neuen präventiven Ansatzes führen, der bereits im präklinischen Stadium der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden könnte.“