Ein vielversprechender Ansatz zur Entwicklung von Verhütungspillen für Männer

In den letzten 60 Jahren hat sich die Weltbevölkerung mehr als 2,6-mal so stark erhöht. Dieses Wachstum hält an – Prognosen zufolge wird die Weltbevölkerung bis 2037 auf neun Milliarden anwachsen, verglichen mit acht Milliarden im Jahr 2022. Diese Zahlen unterstreichen die Notwendigkeit der Familienplanung. Allerdings gab es in den letzten Jahrzehnten nur wenige Durchbrüche in der Verhütung. Dies gilt insbesondere für Männer, für die orale Verhütungsmittel noch nicht entwickelt wurden.

In einer im Fachmagazin Science veröffentlichten Studie haben Forscher des Baylor College of Medicine und Kollegen in Tiermodellen gezeigt, dass eine neue, nicht-hormonelle, spermienspezifische Methode eine vielversprechende Option für die reversible männliche Empfängnisverhütung bietet.

„Obwohl Forscher schon seit langer Zeit an Verhütungsmitteln für Männer arbeiten, gibt es noch immer keine Antibabypille für Männer“, sagte der leitende Studienautor Dr. Martin Matsuk, Direktor des Center for Drug Discovery und Vorsitzender der Abteilung für Pathologie und Immunologie am Baylor College of Medicine.

„In dieser Studie konzentrierten wir uns auf einen neuen Ansatz – die Suche nach einem kleinen Molekül, das die Serin-Threonin-Kinase 33 (STK33) hemmt, ein Protein, das für die Fruchtbarkeit sowohl bei Männern als auch bei Mäusen wichtig ist.“

Frühere Studien haben gezeigt, dass STK33 eine Schlüsselrolle bei der Bildung funktionsfähiger Spermien spielt. Mäuse, bei denen das Stk33-Gen ausgeschaltet war, waren aufgrund abnormaler Spermien und mangelnder Spermienbeweglichkeit unfruchtbar. Auch bei Männern führt die STK33-Genmutation aus denselben Gründen zu Unfruchtbarkeit. Wichtig ist, dass diese Mäuse und Männer keine weiteren Defekte aufweisen und die Hodengröße normal bleibt.

„STK33 scheint ein vielversprechendes Ziel für die männliche Empfängnisverhütung mit minimalen Sicherheitsbedenken zu sein“, sagte Matsuk, der seit 30 Jahren am Baylor College of Medicine tätig ist und mehrere prestigeträchtige Positionen innehat.

Suche nach einem potenten STK33-Inhibitor „Wir nutzten die DNA-kodierte Chemie (DEC-Tec)-Technologie, um unsere Sammlung von mehreren Milliarden Verbindungen zu untersuchen und potente STK33-Inhibitoren zu entdecken“, sagte die Erstautorin der Studie, Dr. Angela Ku, Postdoktorandin im Matsuka-Labor. „Wir und andere Gruppen haben diesen Ansatz genutzt, um potente und selektive Kinase-Inhibitoren zu entdecken.“

Die Forscher fanden wirksame STK33-Inhibitoren und entwickelten modifizierte Versionen davon, um sie stabiler, wirksamer und selektiver zu machen. „Unter diesen modifizierten Versionen war CDD-2807 die wirksamste“, fügte Ku hinzu.

„Wir haben dann die Wirksamkeit von CDD-2807 in unserem Mausmodell getestet“, sagte Studien-Co-Autorin Dr. Courtney M. Sutton, Postdoktorandin im Matsuk-Labor. „Wir haben verschiedene Dosierungen und Behandlungsschemata evaluiert und anschließend die Spermienmotilität und -anzahl der Mäuse sowie ihre Fähigkeit, Weibchen zu befruchten, bestimmt.“

Das Medikament CDD-2807 passierte die Blut-Hoden-Schranke effektiv und reduzierte in niedrigen Dosen die Spermienmotilität, die Spermienzahl und die Fruchtbarkeit bei Mäusen. „Wir waren erfreut festzustellen, dass die Mäuse keine Anzeichen von Toxizität durch die Behandlung mit CDD-2807 zeigten, das Medikament sich nicht im Gehirn anreicherte und die Behandlung die Hodengröße nicht veränderte, wie dies bei Stk33-Knockout-Mäusen und STK33-Mutanten der Fall war“, bemerkte Sutton.

„Wichtig war, dass die empfängnisverhütende Wirkung reversibel war. Nach dem Absetzen von CDD-2807 wurden bei den Mäusen Beweglichkeit und Anzahl der Spermien wiederhergestellt und sie wurden wieder fruchtbar.“

„In unserem Artikel präsentieren wir auch die erste Kristallstruktur von STK33“, sagte der Co-Autor der Studie, Dr. Choel Kim, außerordentlicher Professor für Biochemie und Molekularpharmakologie und Mitglied des Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center am Baylor College of Medicine.

„Unsere Kristallstruktur zeigte, wie einer unserer potenten Inhibitoren in drei Dimensionen mit der STK33-Kinase interagiert. Dies ermöglichte es uns, unser endgültiges Medikament, CDD-2807, mit besseren Arzneimitteleigenschaften zu modellieren und zu entwickeln.“

„Diese Studie war ein echter Durchbruch für unser Team am Baylor Drug Discovery Center und unsere Mitarbeiter“, sagte Studien-Co-Autor Dr. Minxing Teng, Assistenzprofessor für Pathologie, Immunologie, Biochemie und Molekularpharmakologie am Baylor College of Medicine. Teng ist außerdem Wissenschaftler am Texas Cancer Research Institute und Mitglied des Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center am Baylor College.

„Indem wir mit einem genetisch validierten Verhütungsziel begannen, konnten wir zeigen, dass STK33 auch ein chemisch validiertes Verhütungsziel ist.“

„In den kommenden Jahren ist es unser Ziel, diesen STK33-Inhibitor und Verbindungen wie CDD-2807 an Primaten weiter zu untersuchen, um ihre Wirksamkeit als reversible männliche Verhütungsmittel zu bestimmen“, schloss Matsuk.