Zielmolekül zur Neutralisierung toxischer Proteine bei der Parkinson-Krankheit gefunden

Forscher der UAB (Autonome Universität Barcelona) haben in frühen Aggregaten des Alpha-Synuclein-Proteins eine Stelle identifiziert, die gezielt angegriffen werden kann, um zu verhindern, dass es sich in toxische Amyloidfibrillen verwandelt, die sich im Gehirn von Menschen mit Parkinson-Krankheit ansammeln.

Die Entdeckung wurde kürzlich im Journal of the American Chemical Society in einer Studie veröffentlicht, die das Verständnis der strukturellen Eigenschaften dieser anfänglichen Aggregate oder Oligomere vertieft und die Tür zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zu ihrer Inaktivierung öffnet.

Die Studie wurde von den Wissenschaftlern Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols und Irantzu Palhares vom Institut für Biotechnologie und Biomedizin (IBB) und der Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie durchgeführt.

Die Aggregation von Alpha-Synuclein ist ein Kennzeichen der Parkinson-Krankheit und anderer Synucleinopathien. Es handelt sich um einen dynamischen Prozess, bei dem sich das Protein selbst zu Oligomeren zusammenlagert, die sich schließlich zu toxischen Amyloidfibrillen entwickeln, die sich im Gehirn des Patienten ansammeln.

Alpha-Synuclein-Oligomere spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Krankheit und sind daher vielversprechende therapeutische und diagnostische Ziele, insbesondere in den frühen Stadien der Erkrankung. Ihre flüchtige und hochdynamische Natur schränkt jedoch die Erforschung ihrer Struktur ein und erschwert die Entwicklung von Therapien, die auf ihre Blockierung abzielen.

In einer früheren Studie fanden die Forscher heraus, dass ein kleines Molekül, das bakterielle Peptid PSMα3, die Aggregation von Alpha-Synuclein hemmt, indem es an Oligomere bindet, die Fibrillenbildung blockiert und die Neurotoxizität unterdrückt. In dieser Studie ermittelten sie, wo, wie und wann diese Bindung in Oligomeren erfolgt, und identifizierten so eine Schlüsselregion für den Strukturumwandlungsprozess, der mit der Pathogenese der Parkinson-Krankheit assoziiert ist.

„Wir haben eine Struktursequenz identifiziert, die für die Umwandlung von Oligomeren in Fibrillen erforderlich ist. Damit eröffnen wir ein neues Feld für die Entwicklung von Molekülen, die auf Oligomere abzielen. Mithilfe dieses Feldes können wir neue Moleküle entwerfen, die die Eigenschaften von PSMα3 mit viel größerer Affinität und Wirksamkeit nachahmen“, erklärt Ventura, Leiter der Forschungsgruppe für Proteinfaltung und Konformationserkrankungen am IBB und Koordinator der Studie.

Durch die Kombination struktureller, biophysikalischer und biochemischer Analysen fanden die Forscher heraus, dass PSMα3 durch die Bindung an ein Ende von Alpha-Synuclein (den N-Terminus) wirkt, welches den Prozess der Umwandlung von Oligomeren in Fibrillen reguliert. Gebunden bedeckt das Peptid zwei kleine benachbarte Regionen des Proteins, P1 und P2, die für diesen pathologischen Übergang entscheidend sind.

„Diese Region ist ein ideales therapeutisches Ziel, da sie von Peptiden nur erkannt wird, wenn sie Teil von Oligomeren sind. So können wir die Aggregate gezielt angreifen, ohne die funktionelle monomere Form von Alpha-Synuclein zu beeinträchtigen, die für die normale Gehirnfunktion unerlässlich ist“, sagt Ventura.

Die Studie trägt auch zum besseren Verständnis der molekularen Mechanismen der vererbten Form der Parkinson-Krankheit bei. Diese Form, die typischerweise in jüngerem Alter auftritt, wird oft mit Mutationen in der P2-Region von Alpha-Synuclein in Verbindung gebracht, wie beispielsweise der G51D-Mutation, die eine der aggressivsten Formen der Krankheit verursacht.

Die Forscher zeigten, dass die G51D-Mutation in der identifizierten kritischen Region Konformationsschwankungen verursacht, die die Umwandlung von Oligomeren in Fibrillen verlangsamen. Diese Verlangsamung führt zur Ansammlung toxischer, langlebiger Oligomere, die von molekularen Chaperonen, die sie aufzulösen versuchen, nur unzureichend verarbeitet werden.

„Unsere Entdeckung könnte zur Entwicklung spezifischer Peptide führen, die diese mutierten Formen von Alpha-Synuclein angreifen, und damit zu einem personalisierten Therapieansatz für Menschen mit der erblichen Form der Parkinson-Krankheit. Wir arbeiten bereits an der Entwicklung dieser Moleküle“, sagt Ventura.