Ein Ausblick auf die wachsende Bedrohung durch das Affenpockenvirus

In einem in Nature Microbiology veröffentlichten Artikel fasst Bernard Moss vom Labor für Viruserkrankungen des National Institute of Allergy and Infectious Diseases den verfügbaren wissenschaftlichen Kenntnisstand zum MPX-Virus, dem Erreger der Zoonose Pocken (früher als „Affenpocken“ bekannt), zusammen und erörtert ihn. Angesichts des plötzlichen und besorgniserregenden weltweiten Anstiegs der Verbreitung (von 38 gemeldeten Fällen zwischen 1970 und 1979 auf über 91.000 Fälle zwischen 2022 und 2023) und der ersten dokumentierten sexuellen Übertragung (vor allem unter Männern, die Sex mit Männern haben [MSM]), wird die Krankheit nun im External Situation Report Nr. 30 der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aufgeführt. Dies unterstreicht die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses des Virus zur Bekämpfung neuer Fälle.

Diese Übersichtsstudie untersucht die Biologie und Genetik von MPXV, seine Epidemiologie, potenzielle Tierreservoirs, die funktionelle Genetik und das Potenzial der Verwendung von Tiermodellen in der Forschung zur Eindämmung der Krankheitsausbreitung. Der Artikel unterstreicht den Mangel an aktuellem wissenschaftlichem Wissen auf diesem Gebiet und den Bedarf an zusätzlicher Forschung zur Aufklärung der Mechanismen der Krankheitsinteraktion mit dem Menschen. Der Schwerpunkt liegt auf der Interpretation der Wirkmechanismen der drei bekannten MPXV-Typen (1, 2a und 2b).

Was ist MPXV und warum sind Ärzte über diese Erkrankung besorgt?

Das Affenpockenvirus (MPXV) ist ein zoonotischer Erreger aus der Familie der Pockenviren und gehört zur Gattung Orthopoxvirus (Unterfamilie Chordopoxvirinae). Es ist eng verwandt mit dem Variolavirus (VARV, dem Erreger der Pocken), dem Kuhpockenvirus (CPXV) und dem Ektomelievirus (ECTV, dem Erreger der Nagetierkrankheit Mäusepocken). MPXV wurde erstmals 1958 aus in Gefangenschaft gehaltenen Javaneraffen isoliert und beschrieben. Anfang der 1970er Jahre wurden in Zentral- und Westafrika Infektionen beim Menschen festgestellt.

Obwohl die Pocken nicht so klinisch virulent sind wie die inzwischen ausgerotteten, sind sie für ihre Symptome wie erythematöse Hautläsionen, hohes Fieber, vesikulopustulöse Eruptionen und Lymphadenopathie bekannt. Die Letalitätsrate liegt Berichten zufolge zwischen <3,6 % (Westafrika) und ~10,6 % (Zentralafrika). Besorgniserregend ist der dramatische Anstieg der gemeldeten Pockenfälle von 38 Fällen zwischen 1970 und 1979 auf über 91.000 Fälle zwischen 2022 und 2023. Die Krankheit, die zuvor auf Zentral- und Westafrika beschränkt war, wurde mittlerweile in Großbritannien, Israel, den USA, Singapur und (Stand November 2023) in 111 Ländern weltweit nachgewiesen.

Die zunehmende globale Prävalenz, die Entdeckung von Mensch-zu-Mensch-Übertragungen und die steigende globale Sterblichkeit (167 bestätigte Todesfälle zwischen 2022 und 2023) haben die Weltgesundheitsorganisation (WHO) veranlasst, MPXV zu einer „gesundheitlichen Notlage internationalen Ausmaßes“ zu erklären und in den Lagebericht Nr. 30 aufzunehmen. Leider ist die Forschung zu MPXV trotz der langen Geschichte der Krankheit nach wie vor rar. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, die verfügbare wissenschaftliche Literatur zur Epidemiologie der drei bekannten MPXV-Kladen zusammenzufassen, zu sammeln und zu diskutieren, um Klinikern und politischen Entscheidungsträgern die notwendigen Informationen zur Verfügung zu stellen, um die Ausbreitung der Krankheit einzudämmen und möglicherweise eine Ausrottung ähnlich der Pocken zu erreichen.

Biologie, Genetik und Funktionelle Genetik MPXV

Wie alle anderen Pockenviren ist MPXV ein großes, doppelsträngiges DNA-Virus, das das Zytoplasma seiner (meist Säugetier-)Wirtszellen zum Überleben und zur Replikation nutzt. Da es nur wenige MPXV-spezifische Studien gibt, basiert unser Verständnis der MPXV-Biologie größtenteils auf Beobachtungen der Biologie, Epidemiologie und funktionellen Genetik des Impfvirus (VACV). Kurz gesagt: Das Virus bindet zunächst an eine Wirtszelle, verschmilzt mit deren Zellmembranen und gibt dann seinen Kern in das Zytoplasma der Zelle ab. Diese Freisetzung löst die Transkription viraler mRNAs aus, die 1. Enzyme für die virale Genomreplikation, 2. intermediäre Transkriptions-mRNAs und 3. Oberflächenproteine für die Immunflucht und -abwehr des Wirts kodieren.

Die Geschwindigkeit der Virusevolution wird hauptsächlich durch die Mutationsrate bestimmt. Die DNA-Polymerase des Pockenvirus zur Korrekturlesung weist eine niedrige Fehlerrate auf, und Analysen von VARV beim Menschen und MPXV bei Schimpansen deuten auf 1 × 10−5 bzw. 2 × 10−6 Nukleotidsubstitutionen pro Stelle und Jahr hin. Diese Rate ist deutlich niedriger als die für SARS-CoV-223 bzw. Influenzaviren24 geschätzten 0,8–2,38 × 10−3 bzw. 2 × 10−3 Nukleotidsubstitutionen pro Stelle und Jahr. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass vorübergehende Genduplikationen (bekannt als Akkordeonmodell) weiteren Mutationsereignissen bei Orthopockenviren vorausgehen können, was eine beschleunigte Anpassung an die antivirale Abwehr des Wirtes ermöglicht.

Jüngste genetische Studien haben gezeigt, dass der bisher angenommene einzelne MPXV-Stamm tatsächlich aus drei Kladen besteht – Klade 1, die vor allem in zentralafrikanischen Ländern vorkommt, sowie Klade 2a und 2b, die vor allem in Westafrika vorkommen. Die genomischen Unterschiede zwischen den Kladen liegen zwischen 4–5 % (Klade 1 vs. Klade 2a/2b) und etwa 2 % zwischen den Kladen 2a und 2b.

„Die meisten Unterschiede zwischen den Kladen sind nicht-synonyme Nukleotidpolymorphismen und können möglicherweise die Replikation oder die Wirtsinteraktion beeinflussen. Allerdings scheinen fast alle Gene in den Kladen I, IIa und IIb intakt zu sein, wie die konservierte Länge der Wirtsinteraktionsgene zeigt.“

Studien zur funktionellen Genetik haben gezeigt, dass Deletionen die Virusreplikation in nicht-menschlichen Primatenmodellen (NHP) deutlich reduzieren. Allerdings steckt dieser Wissenschaftsbereich noch in den Kinderschuhen und es bedarf weiterer Forschung, bevor genetische Eingriffe zur Bekämpfung von MPXV eingesetzt werden können.

Epidemiologie und Tierreservoirs

Vor den jüngsten globalen Ausbrüchen 2018/19 und 2022/23 beschränkten sich MPOX-Fälle weitgehend auf Zentral- und Westafrika. Aufgrund ziviler Konflikte in der Region, fehlender medizinischer Testmöglichkeiten in abgelegenen ländlichen Gebieten und der Fehlinterpretation von MPOX als Pocken vor der Ausrottung dürften die Schätzungen zur MPOX-Prävalenz jedoch zu niedrig ausfallen.

Die in der Demokratischen Republik Kongo vorgeschriebene, aber nicht bestätigte Meldepflicht zeigte einen Aufwärtstrend: von 38 im Zeitraum 1970–1979 auf 18.788 im Zeitraum 2010–2019 und 6.216 im Jahr 2020. Vom 1. Januar bis 12. November 2023 wurden 12.569 Fälle gemeldet. In anderen zentralafrikanischen Ländern, darunter der Zentralafrikanischen Republik, Kamerun, Kongo, Gabun und Südsudan, wo keine Meldepflicht besteht, wurden weniger Fälle gemeldet. Man geht davon aus, dass die primäre Zoonose durch die Jagd, die Verarbeitung oder den Verzehr von Wildtieren in tropischen Wäldern erfolgt.

Tierische Reservoirs gelten als der häufigste Übertragungsweg von MPXV, gefolgt von Männern, die Geschlechtsverkehr mit Männern haben (MSM). Obwohl in Gefangenschaft lebende asiatische Affen die Quelle des ersten identifizierten MPXV waren, konnten Studien an wildlebenden Affen keine infizierten Populationen in Asien identifizieren. Im Gegensatz dazu wurden in den Tiefebenen Zentral- und Westafrikas große Populationen von Nagetieren (meist Baumbewohnern), Affen und Fledermäusen gefunden, die mit der Krankheit infiziert sind. Die höchste Prävalenz wurde bei Nagetieren der Gattungen Funisciuris und Heliosciuris festgestellt, die als wichtigste zoonotische Reservoirs der Krankheit gelten.

Obwohl MPXV bereits mehrere Jahrzehnte seit seiner Entdeckung existiert, ist unser Wissen über die Krankheit und ihre viralen Mechanismen nach wie vor völlig unzureichend. Zukünftige Forschungen zur Biologie von MPXV, insbesondere zur Immunflucht und Interaktion mit dem Wirt, könnten dazu beitragen, die Übertragung insbesondere in Afrika einzudämmen.

„Eine gerechtere Verteilung von Impfstoffen und Therapeutika, ein besseres Verständnis der MPXV-Epidemiologie, die Identifizierung tierischer MPXV-Reservoirs, die MPXV auf den Menschen übertragen können, und ein besseres Verständnis der Mensch-zu-Mensch-Übertragung sind notwendig, wenn wir künftige MPXV-Ausbrüche besser in den Griff bekommen oder gar verhindern wollen.“