Forscher haben die vorherrschende Theorie über die Entstehung von Darmtumoren widerlegt

Eine von Forschern des Weill Cornell Medical College geleitete Studie liefert neue Beweise dafür, dass die meisten Darmkrebserkrankungen mit dem Verlust von Darmstammzellen beginnen, bevor die krebsauslösenden genetischen Veränderungen auftreten. Die am 29. Mai in der Fachzeitschrift Developmental Cell veröffentlichten Ergebnisse stellen eine bestehende Theorie zur Entstehung von Darmkrebs in Frage und bieten neue Möglichkeiten zur Diagnose der Krankheit, bevor sie auftritt.

„Darmkrebs ist sehr heterogen, was es jahrelang schwierig machte, diese Tumore für die Behandlung zu klassifizieren“, sagte der leitende Studienautor Dr. Jorge Moscat, Homer T. Hurst III Professor für Onkologie in der Pathologie und stellvertretender Leiter der Zell- und Tumorbiologie in der Abteilung für Pathologie und Labormedizin am Weill Cornell Medical College. Diese Heterogenität – die unterschiedlichen Eigenschaften der Tumorzellen von Patient zu Patient und innerhalb desselben Tumors – macht die Behandlung besonders schwierig.

Kolorektale Tumoren können aus zwei Arten präkanzeröser Polypen entstehen: konventionellen Adenomen und serratierten Adenomen. Konventionelle Adenome entstanden früher vermutlich durch Mutationen in normalen Stammzellen am Boden von Krypten, grubenartigen Strukturen in der Darmschleimhaut. Serratierte Adenome hingegen gehen auf einen anderen Stammzelltyp mit fetalen Merkmalen zurück, der auf mysteriöse Weise am oberen Ende von Krypten auftritt. Wissenschaftler beschrieben diese vermeintlich unterschiedlichen Tumorentstehungsprozesse als „Bottom-up“ und „Top-down“.

„Wir wollten genau bestimmen, wie diese beiden Wege beginnen und verlaufen, um ihre Heterogenität im Verlauf der Krebserkrankung besser zu verstehen“, sagte die Co-Leiterin der Studie, Dr. Maria Diaz-Meco, Homer T. Hurst Professorin für Onkologie in der Pathologie am Institut für Pathologie und Labormedizin des Weill Cornell Medical College und Mitglied des Meyer Cancer Center des Weill Cornell Medical College. Dies ist besonders wichtig bei gezackten Tumoren, die von Ärzten aufgrund ihrer anfänglich flachen Form manchmal übersehen werden und sich später zu aggressiven Krebsarten entwickeln können.

Die Co-Hauptautoren der Studie sind Dr. Hiroto Kinoshita und Dr. Anjo Martinez-Ordonez, Postdoktoranden in der Abteilung für Pathologie und Labormedizin am Weill Cornell Medical College.

Die Ursachen von Dickdarmkrebs aufdecken

Forscher haben bereits festgestellt, dass viele menschliche kolorektale Tumoren beider Typen ungewöhnlich niedrige Konzentrationen des Proteins atypische Proteinkinase C (aPKC) aufweisen. Die neue Studie untersuchte, was passiert, wenn aPKC-Gene in Tiermodellen und kultivierten Darm-Organoiden inaktiviert werden.

„Wir sind mit Bottom-up- und Top-down-Theorien an dieses Projekt herangegangen, waren aber überrascht, als wir feststellten, dass beide Tumorarten nach der Inaktivierung der aPKC-Gene einen Verlust von Darmstammzellen zeigten“, sagte Dr. Moscat, der auch Mitglied des Sandra and Edward Meyer Cancer Center am Weill Cornell Medical College ist.

Die charakteristischen apikalen Stammzellen in gezackten Adenomen entstehen erst, nachdem die normalen Stammzellen am Boden der Krypten absterben und dadurch die gesamte Kryptenstruktur durcheinanderbringen. „Normale Krebserkrankungen wachsen also von unten nach oben, und gezackte Krebserkrankungen wachsen ebenfalls von unten nach oben“, sagte Dr. Moscat.

Die Ergebnisse legen ein neues einheitliches Modell für die Entstehung von Dickdarmkrebs nahe: Eine Schädigung der Krypten führt zu einer verminderten aPKC-Proteinexpression und damit zum Verlust normaler Stammzellen am Boden der Krypten. Ohne diese Stammzellen können sich die Krypten nicht regenerieren. Um zu überleben, kann die Struktur entweder eine Ersatzpopulation regenerativer Stammzellen am Boden oder mehr fötalähnliche Stammzellen an der Spitze bilden. Diese Ersatzzellen können dann zu Krebs führen.

„Wenn wir besser verstehen, wie die Expression des aPKC-Proteins reguliert wird, können wir möglicherweise die Tumorentwicklung kontrollieren und verhindern und auch das Tumorwachstum besser verstehen“, sagte Dr. Maria Diaz-Meco.

Das Team untersucht derzeit die Expressionsmuster von aPKC in menschlichen Tumoren in verschiedenen Stadien und hofft, molekulare Tests zu entwickeln, die zur Früherkennung von Tumoren, zur Kategorisierung von Tumoren bei Patienten und zur Entwicklung besserer Behandlungsmethoden eingesetzt werden könnten.