Forscher identifizieren Mutationen, die vor B-Zell-Krebs schützen

Forschern am University of Texas Southwestern Medical Center gelang es, Leukämie und Lymphome in einem Mausmodell mit genetischer Prädisposition für diese Krebsarten zu unterdrücken, indem sie ein Protein namens Midnolin in B-Zellen vollständig oder teilweise dezimierten.

Ihre im Journal of Experimental Medicine veröffentlichten Erkenntnisse könnten zu neuen Behandlungsmethoden für diese Krankheiten führen, bei denen die schwerwiegenden Nebenwirkungen der derzeitigen Therapien vermieden werden.

„Wir haben einen rein genetischen Ansatz verwendet, um ein Wirkstoffziel zu finden, und dieses Ziel war sensationell, weil B-Zell-Leukämien und Lymphome in hohem Maße davon abhängig sind, während dies bei den meisten Wirtsgeweben nicht der Fall ist“, sagte Studienleiter Bruce Beutler, MD, Direktor des Center for Genetic Host Defense und Professor für Immunologie und Innere Medizin am University of Texas Southwestern Medical Center.

Dr. Beutler, der 2011 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die Entdeckung einer wichtigen Gruppe von Pathogensensoren, den sogenannten Toll-like-Rezeptoren auf Immunzellen, erhielt, nutzt die Mutagenese – das Einbringen von Mutationen in die Gene von Tiermodellen durch Einwirkung einer Chemikalie namens N-Ethyl-N-Nitrosoharnstoff (ENU) – schon seit langem als wichtiges Instrument zur Untersuchung der Genfunktion.

Kürzlich entwickelte Beutlers Labor eine Methode namens „Automatisierte meiotische Kartierung“ (AMM), mit der ungewöhnliche Merkmale bei mutierten Mäusen auf ursächliche Mutationen zurückgeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich Gene identifizieren, die für die Aufrechterhaltung eines normalen physiologischen Zustands erforderlich sind.

Mutagenese verursacht häufig genetische Erkrankungen bei Tieren. Durch die Untersuchung von Anomalien im Tier gibt es Einblicke in die Funktion der betroffenen Gene. Wie Dr. Beutler erklärte, können Mutationen jedoch auch vor Krankheiten schützen.

Beispiele hierfür sind Mutationen, die Menschen mit HIV oder der erblichen Sichelzellanämie vor der Entwicklung von Symptomen schützen. Die Mechanismen, die einigen Schutzmutationen zugrunde liegen, haben die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung verschiedener Krankheiten inspiriert.

Auf der Suche nach schützenden Mutationen gegen Immunerkrankungen untersuchten die Forscher mutierte Mäuse auf Immunzellen mit ungewöhnlichen Merkmalen. Bei mehreren Tiergruppen mit ungewöhnlich geringer Anzahl von B-Zellen – einem wichtigen Bestandteil des adaptiven Immunsystems, der für die Produktion von Antikörpern verantwortlich ist – nutzten die Forscher AMM, um den Mangel auf Mutationen in Midnolin zurückzuführen, einem Protein, das hauptsächlich in B-Zellen vorkommt.

Obwohl Tiere, denen Midnolin vollständig fehlt, während der Entwicklung vor der Geburt sterben, verursachen mildere Mutationen, darunter einige, die durch genetische Techniken eingeführt werden, die es ermöglichen, das Gen im Erwachsenenalter zu löschen, keinen erkennbaren Schaden.

Plasmazellproduktion nach Immunisierung mit TD-Antigen β-Galaktosidase in Mb1-Cre;Midn fl/fl-Mäusen. (A und B) Repräsentative Durchflusszytometrie-Diagramme (A) und Anzahl (B) von Plasmazellen im Knochenmark von 8 Wochen alten Mb1-Cre;Midn fl/fl- und Midn fl/fl-Mäusen nach Immunisierung mit β-Galaktosidase. (C) Gesamtzahl der Knochenmarkzellen pro Femur. (D) Strategie zur Plasmazellisolierung. Quelle: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Die Forscher reduzierten oder eliminierten Midnolin bei Mäusen mit genetischer Prädisposition für B-Zell-Leukämie und Lymphom, Krebsarten, bei denen sich B-Zellen unkontrolliert teilen, signifikant. Obwohl Mäuse mit normalem Midnolinspiegel innerhalb von fünf Monaten an diesen Krankheiten starben, entwickelten die meisten Mäuse mit weniger oder keinem Midnolin nie bösartige Tumoren.

Weitere Experimente zeigten, dass Midnolin in B-Zellen die Aktivität von Proteasomen stimuliert. Diese Zellorganellen entsorgen beschädigte oder nicht mehr benötigte Proteine. Einige Therapien, die derzeit zur Behandlung von B-Zell-Leukämie und Lymphomen eingesetzt werden, wirken durch Hemmung der Proteasomaktivität, ähnlich wie die Entfernung von Midnolin, erklärte Dr. Beutler.

Im Gegensatz zu diesen Medikamenten, die viele potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen haben, schien die Eliminierung oder Reduzierung von Midnolin in Tiermodellen jedoch keine negativen Auswirkungen zu haben.

Zukünftige Forschungen werden sich auf die Entwicklung von Medikamenten konzentrieren, die Midnolin hemmen und letztendlich die Grundlage für neue Behandlungen von B-Zell-Krebs bilden könnten.