Gene und Alter offenbaren neue Beweise für kognitive Unterschiede

Eine kürzlich in Nature Medicine veröffentlichte Studie untersucht die Auswirkungen bestimmter Gene und des Alters auf die kognitiven Fähigkeiten. Die Forscher diskutieren den potenziellen Nutzen ihrer Ergebnisse für die Erstellung kognitiv und genotypisch stratifizierter Kohorten für zukünftige epidemiologische und Interventionsstudien.

Aktuellen Schätzungen zufolge könnten trotz der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden bis 2050 bis zu 140 Millionen Menschen an Demenz erkranken.

Viele neue Medikamente zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen werden zunächst an Patienten in fortgeschrittenen und irreversiblen Krankheitsstadien getestet, was oft zu einer eingeschränkten Wirksamkeit dieser Therapien führt. Ein besseres Verständnis der präklinischen und frühen Stadien der Neurodegeneration kann daher dazu beitragen, die Wirksamkeit neuer Behandlungen zur Vorbeugung weiterer Neurodegeneration und zur Wiederherstellung der Lebensqualität der Patienten zu beurteilen.

Dies war der Grund für die vorliegende Studie, in die Menschen einbezogen wurden, die über lange Zeiträume beobachtet werden konnten, um die Entwicklung einer Demenz und möglicherweise die Wirkung von Medikamenten darauf herauszufinden.

Alle Studienteilnehmer stammten vom National Institute for Health and Care Research (NIHR) in England, das ursprünglich als Datenbank für Freiwillige für experimentelle Medizin und klinische Studien eingerichtet wurde.

Sowohl Genotypen als auch Phänotypen lagen für alle Studienteilnehmer vor, wobei die Mehrheit von ihnen zu Studienbeginn gesund war. Zu diesem Zweck wurde die Genes and Cognition (G&C)-Kohorte mit über 21.000 Teilnehmern innerhalb der NIHR BioResource für gezielte Anrufe ausgewählt.

Die vorliegende Studie untersuchte Veränderungen der kognitiven Leistungsfähigkeit (Phänotyp) in Abhängigkeit vom Alter, den damit verbundenen Genotypen sowie demografischen und sozioökonomischen Daten. Die Studie umfasste elf kognitive Tests aus verschiedenen Bereichen sowie zwei neue Messgrößen für kognitive Fähigkeiten, G6 und G4.

G4 ist ein zusammenfassender Messwert, der Kurzzeitgedächtnis, flüssige und kristallisierte Intelligenz umfasst, während G6 ein Messwert ist, der Reaktionszeit, Aufmerksamkeit, Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit und exekutive Funktionen zusammenfasst. Der genetische Hintergrund beider Messwerte wurde genutzt, um neue genetische Loci zu identifizieren, die den kognitiven Status über die gesamte Lebensspanne beeinflussen.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass alle 13 Parameter positiv miteinander korrelierten, mit Ausnahme des Wortschatzes (VY), der sowohl positive als auch negative Korrelationen aufwies.

Die Studienergebnisse wurden an den verwendeten Gerätetyp angepasst, der andernfalls die Testergebnisse beeinflusst hätte. Zukünftige Studien sollten jedoch auch berücksichtigen, dass der Gerätetyp je nach Alter, sozioökonomischem Status und Bildungsstand variiert, was zu unterschiedlichen Phänotypen beiträgt.

Die kognitive Leistung nahm mit zunehmendem Alter in allen Tests ab, mit Ausnahme der Sehschärfe (VY), die mit zunehmendem Alter zunahm. Dieser Befund widerspricht früheren Studien, die einen Rückgang der Sehschärfe (VY) bei Menschen über 60 Jahren berichteten.

Das Geschlecht erklärte 0,1–1,33 % der Variation der kognitiven Leistung, was darauf hindeutet, dass beide Geschlechter im Laufe der Zeit ähnliche Arten und Grade des kognitiven Abbaus erleben. G4 und G6 erklärten den Großteil der Variation in jedem Test.

Die beiden Gruppen mit der geringsten Bildung schnitten am schlechtesten ab, wobei der Zusammenhang zwischen Bildung und kognitiven Fähigkeiten linear war. Das Vorhandensein von Deprivation wirkte sich bei fast allen Tests negativ auf die kognitive Leistung aus.

Der Genotyp des Apolipoproteins E (APOE), für den Daten von fast 10.000 Teilnehmern verfügbar waren, korrelierte in keinem der Tests mit dem Phänotyp. Der polygene Risiko-Score für die Alzheimer-Krankheit (AD-PRS) zeigte keinen signifikanten Einfluss auf die kognitive Leistungsfähigkeit.

Die Genotyp-Phänotyp-Korrelationen waren stärker als die phänotypischen Korrelationen. Darüber hinaus lag die Heritabilität des Phänotyps im Bereich von 0,06 bis 0,28, was früheren Studien ähnelte.

Durch die funktionelle Kartierung G4-assoziierter Gene wurden Gene identifiziert, die an mikrogliavermittelten immunologischen Signalwegen bei kognitiven Beeinträchtigungen älterer Erwachsener beteiligt sind. Bei G6 wurde das am Glykogenstoffwechsel beteiligte Glykogen-Verzweigungsenzym 1 (GBE1) mit der kognitiven Leistungsfähigkeit in Zusammenhang gebracht, was auf seine Rolle bei der allgemeinen kognitiven Leistungsfähigkeit hindeutet.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) identifizierten mehrere neue Loci, von denen einer die 185-mal größere Variation in G4 im Vergleich zu APOE erklärte. Es wurde auch eine starke genetische Korrelation zwischen IQ und G4 und G6 festgestellt.

Die Bereiche flüssige und kristallisierte Intelligenz könnten ein besserer Indikator für zukünftigen Bildungserfolg sein, da G4 im Vergleich zu G6 eine mehr als doppelt so hohe genetische Korrelation mit dem Bildungserfolg aufwies. Wichtig ist, dass G4 und G6 keine starken Korrelationen mit der Alzheimer-Krankheit (AD) zeigten, was darauf hindeutet, dass normale Kognition und AD unterschiedliche genetische Faktoren haben.

Schlussfolgerungen: Die vorliegende Studie nutzte verschiedene Methoden, um die genetischen Mechanismen normaler Kognition von denen der Neurodegeneration zu unterscheiden. Das Erkennen dieser unterschiedlichen Mechanismen ist notwendig, um molekulare Angriffspunkte zu identifizieren, die altersbedingten kognitiven Abbau verhindern oder lindern können.

Alle Studienteilnehmer waren weiße Europäer, was die Generalisierbarkeit der Ergebnisse einschränkt. Darüber hinaus wurden in der vorliegenden Studie nicht alle kognitiven Bereiche untersucht.

Zukünftige Studien sind erforderlich, um eine funktionelle Kartierung der G4-bezogenen Gene durchzuführen. Dies ist jedoch eine äußerst anspruchsvolle Aufgabe, da die Kognition von Tieren die altersbedingten Veränderungen der normalen menschlichen Kognition nicht widerspiegelt.

Wir führen derzeit eine wiederholte kognitive Profilerstellung aller Teilnehmer durch, um die kognitive Entwicklung im Zeitverlauf zu bestimmen. Dabei erweitern wir die Profilerstellung, um vielfältigere ethnische Gruppen einzubeziehen. Außerdem führen wir eine Genomsequenzierung mit langen Leseabschnitten durch, um die potenzielle Herausforderung sowohl für akademische als auch für industrielle Forscher zu erweitern.