Gentherapie könnte eine Lösung für chronische Knieschmerzen sein

Fast drei Jahrzehnte lang hat Dr. Christopher Evans, Forscher an der Mayo Clinic, versucht, den Anwendungsbereich der Gentherapie über ihren ursprünglichen Zweck, seltene Krankheiten zu behandeln, die durch einen einzelnen Gendefekt verursacht werden, hinaus zu erweitern. Dies bedeutete, das Feld durch Laborexperimente, präklinische Studien und klinische Versuche systematisch voranzutreiben.

Mehrere Gentherapien wurden bereits von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, und Experten gehen davon aus, dass im Laufe des nächsten Jahrzehnts 40 bis 60 weitere solcher Medikamente für eine Vielzahl von Erkrankungen zugelassen werden könnten. Dr. Evans hofft, dass darunter auch eine Gentherapie gegen Osteoarthritis sein wird, eine Form der Arthritis, von der in den USA mehr als 32,5 Millionen Erwachsene betroffen sind.

Vor Kurzem veröffentlichten Dr. Evans und ein Team aus 18 Forschern und Klinikern die Ergebnisse der allerersten Studie am Menschen, einer klinischen Phase-I-Studie einer neuen Gentherapie für Osteoarthritis.

Die in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass die Therapie sicher ist, eine robuste Expression des therapeutischen Gens im Gelenk bewirkt und erste Hinweise auf einen klinischen Nutzen liefert.

„Dies könnte die Behandlung von Osteoarthritis revolutionieren“, sagt Dr. Evans, Leiter des Musculoskeletal Gene Therapy Research Laboratory an der Mayo Clinic.

Bei Arthrose baut sich mit der Zeit der Knorpel ab, der die Knochenenden – und manchmal auch den darunterliegenden Knochen – polstert. Arthrose ist eine der Hauptursachen für Behinderungen und eine Krankheit, die äußerst schwer zu behandeln ist.

„Jedes Medikament, das Sie in ein betroffenes Gelenk injizieren, tritt innerhalb weniger Stunden wieder aus“, sagt Dr. Evans.

„Soweit ich weiß, ist die Gentherapie die einzige sinnvolle Möglichkeit, diese pharmakologische Barriere zu überwinden, und sie ist enorm.“ Durch die genetische Veränderung von Gelenkzellen, sodass diese ihre eigenen entzündungshemmenden Moleküle produzieren, möchte Evans Kniegelenke schaffen, die widerstandsfähiger gegen Arthritis sind.

Evans‘ Labor entdeckte, dass ein Molekül namens Interleukin-1 (IL-1) eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung von Entzündungen, Schmerzen und Knorpelverlust bei Osteoarthritis spielt.

Glücklicherweise verfügt dieses Molekül über einen natürlichen Inhibitor, den IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1Ra), der die Grundlage für die erste Gentherapie dieser Krankheit bilden könnte.

Im Jahr 2000 verpackten Dr. Evans und sein Team das IL-1Ra-Gen in ein harmloses AAV-Virus und testeten es in Zellen und anschließend in präklinischen Modellen. Die Ergebnisse waren ermutigend.

In präklinischen Studien zeigten seine Kollegen an der University of Florida, dass die Gentherapie erfolgreich in die Zellen eindrang, aus denen die Synovialmembran des Gelenks sowie der umgebende Knorpel bestehen.

Die Therapie schützte den Knorpel vor dem Abbau. 2015 erhielt das Team die Genehmigung, das Medikament an Menschen zu testen. Allerdings verzögerten regulatorische Hürden und Komplikationen bei der Herstellung die erste Injektion an einen Patienten um vier Jahre. Seitdem hat die Mayo Clinic ein neues Verfahren zur Beschleunigung klinischer Studien eingeführt, das Forschern helfen soll, Studien schneller zu starten.

In einer aktuellen Studie injizierten Dr. Evans und sein Team neun Patienten mit Osteoarthritis eine experimentelle Gentherapie direkt in die Kniegelenke. Sie stellten fest, dass die Konzentration des entzündungshemmenden IL-1Ra im Gelenk anstieg und mindestens ein Jahr lang hoch blieb. Die Teilnehmer berichteten außerdem von weniger Schmerzen und einer verbesserten Gelenkfunktion, ohne dass ernsthafte Nebenwirkungen auftraten.

Laut Dr. Evans zeigen die Ergebnisse, dass die Behandlung sicher ist und eine langfristige Linderung der Arthrosesymptome bewirken kann. „Diese Studie stellt einen vielversprechenden neuen Behandlungsansatz für die Krankheit dar“, sagt er.

Um das Projekt voranzutreiben, war Dr. Evans Mitbegründer des Arthritis-Gentherapie-Unternehmens Genascence. Das Unternehmen hat bereits eine größere Phase-Ib-Studie abgeschlossen und verhandelt derzeit mit der FDA über den Start einer entscheidenden klinischen Phase-IIb/III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit der Therapie – dem nächsten Schritt vor der FDA-Zulassung.