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Gentherapieversuch: Wiederherstellung des Hörvermögens bei Kindern mit vererbter Taubheit
Zuletzt überprüft: 02.07.2025
In einer kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlichten Studie untersuchten Forscher die Sicherheit und Wirksamkeit der binauralen Therapie mit Adeno-assoziiertem Virus 1 (AAV1) und humanem Otoferlin (hOTOF) bei fünf Kindern mit autosomal-rezessiver Taubheit Typ 9 (DFNB9).
Weltweit leiden Millionen von Menschen an Hörverlust, der durch Anomalien im OTOF-Gen verursacht wird, was zu DFNB9 führt.
Die Gentherapie ist eine vielversprechende Behandlungsoption für erbliche Taubheit und Studien zeigen, dass die einarmige AAV1-hOTOF-Therapie sicher ist und mit funktionellen Vorteilen verbunden ist.
Die Wiederherstellung des binauralen Hörvermögens kann zusätzliche Vorteile wie eine verbesserte Sprachwahrnehmung und Schalllokalisierung bieten. Bestehende neutralisierende Antikörper gegen AAV können jedoch eine Infektion von Zielzellen und -gewebe verhindern, indem sie Immuntoxizität verursachen und die wiederholte Übertragung einschränken.
Ziel der vorliegenden Studie war es, die Sicherheit und Wirksamkeit der binauralen AAV1-hOTOF-Gentherapie bei Patienten mit DFNB9 zu bewerten.
Die Forscher beurteilten 316 Freiwillige auf ihre Teilnahme an der Studie, von denen fünf Kinder (drei Jungen und zwei Mädchen) mit angeborenem Hörverlust auf beiden Ohren aufgrund biallelischer Mutationen des OTOF-Gens zwischen dem 14. Juli und dem 15. November 2023 in die Studie aufgenommen wurden.
Die Teilnehmer wiesen Mutationen im OTOF-Gen und Hirnstamm-Schallantwortpegel (ABR) von ≥ 65 dB in beiden Ohren auf. Ausschlusskriterien waren ein neutralisierendes Antikörperverhältnis von AAV1 > 1:2.000, vorbestehende otologische Erkrankungen, Substanzmissbrauch in der Vorgeschichte, komplexe Immundefizienz oder Organtransplantation, neurologische oder psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte sowie Strahlen- und Chemotherapie in der Vorgeschichte.
In einer einzigen Operation injizierten die Forscher 1,50 x 10^12 AAV1-hOTOF-Vektorgenome (vg) durch das runde Fenster des Ohrs in die bilateralen Cochleas der Patienten.
Bei den Teilnehmern traten keine dosislimitierenden Toxizitäten oder schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Es gab 36 Nebenwirkungen ersten oder zweiten Grades, am häufigsten erhöhte Lymphozytenwerte (sechs von 36) und Cholesterinwerte (sechs von 36).
Bei allen Patienten wurde das Hörvermögen beidseitig wiederhergestellt. Zu Beginn lag die durchschnittliche ABR-Schwelle für das rechte (linke) Ohr über 95 dB.
Nach 26 Wochen erholte sich die Schwelle beim ersten Patienten auf 58 dB (58 dB), beim zweiten Patienten auf 75 dB (85 dB), beim dritten Patienten auf 55 dB (50 dB), beim vierten Patienten auf 75 dB (78 dB) und beim fünften Patienten auf 63 dB (63 dB).
13 Wochen nach der Behandlung lagen die mittleren ABR-Schwellenwerte bei den fünf Patienten mit binauraler Behandlung bei 69 dB und bei den fünf Patienten mit unilateraler Behandlung über 64 dB. Die mittleren ASSR-Schwellenwerte lagen bei den Patienten mit binauraler Gentherapie bei 60 dB und bei den Patienten mit unilateraler Behandlung bei 67 dB.
Alle fünf Patienten erlangten ihre Sprachwahrnehmung und die Fähigkeit zur Lokalisierung von Schallquellen zurück. Das Team stellte fest, dass sich die MAIS-, IT-MAIS-, CAP- und MUSS-Werte bei allen Patienten verbesserten.
Sechs Wochen nach der Behandlung entwickelten alle Patienten neutralisierende Antikörper gegen AAV1. Die Titer neutralisierender Antikörper bei binauralen Gentherapieempfängern lagen bei 1:1.215, während die Titer bei unilateralen Dosisempfängern zwischen 1:135 und 1:3.645 lagen.
Eine Woche nach der Behandlung war das Blut von keinem Patienten positiv auf Vektor-DNA getestet worden. Sechs Wochen nach der binauralen AAV1-hOTOF-Gentherapie waren die IFN-γ-ELISpot-Reaktionen auf AAV1-Kapsidpeptidpools negativ.
Basierend auf den Studienergebnissen ist die binaurale AAV1-hOTOF-Gentherapie für Patienten mit DFNB9 sicher und wirksam. Die Studienergebnisse erweitern die Behandlungsmöglichkeiten und regen die Weiterentwicklung der Gentherapie für erbliche Taubheit an, die durch verschiedene Gene verursacht wird.