Interferenz-RNA senkt sicher und wirksam den Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Blut

Small Interfering RNA (siRNA), eine experimentelle Therapie zur Hemmung eines am Lipoproteinstoffwechsel beteiligten Gens, hat in einer von Forschern des Mount Sinai geleiteten klinischen Studie gezeigt, dass sie die Werte verschiedener Cholesterin- und Triglyceridarten bei Menschen mit gemischter Hyperlipidämie, einer Erkrankung, bei der sich Fette im Blut ansammeln, signifikant senkt.

Neben ermutigenden vorläufigen Ergebnissen zu Sicherheit und Wirksamkeit in klinischen Studien haben Forscher des Mount Sinai herausgefunden, dass eine RNA-Interferenztherapie (RNAi) namens Zodasiran eine vielversprechende Option zur signifikanten Senkung der Werte verschiedener atherogener Lipoproteine darstellt und gleichzeitig eine seltenere Dosierung als herkömmliche Behandlungen erfordert. Die Ergebnisse einer klinischen Studie im Spätstadium wurden auf dem Europäischen Kongress für Atherosklerose in Lyon, Frankreich, vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) zielt auf ein spezifisches Gen in Hepatozyten ab, das als Angiopoietin-ähnliches Protein 3 (ANGPTL3) bekannt ist und eine Rolle bei der Regulierung des Low-Density-Lipoproteins (LDL), des Nicht-HDL-Cholesterins (ein Maß für das gesamte „schlechte“ Cholesterin im Blut, einschließlich LDL) und der Triglyceride spielt. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass diese Verbindungen das Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen.

„Unsere Studie stellt einen der ersten Versuche mit einem ANGPTL3-RNA-Hemmer dar, der die Vorteile einer langfristigen Gen-Stilllegung und einer seltenen Dosierung bietet“, sagte der leitende Studienautor Robert Rosenson, MD, Professor für Medizin (Kardiologie) an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai und Direktor für Lipide und Stoffwechsel am Mount Sinai Health System.

„Bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie und dauerhaft erhöhtem LDL- und Nicht-HDL-Cholesterin kann Zodasiran die Möglichkeiten zur Senkung des ‚schlechten‘ Cholesterins über traditionelle Behandlungen wie Statine hinaus erweitern und möglicherweise zu günstigeren Ergebnissen für die Patienten führen.“

Gemischte Hyperlipidämie ist durch eine Ansammlung von Fetten im Blut gekennzeichnet und wird oft vererbt. Menschen mit dieser Erkrankung können übergewichtig sein und haben häufiger Prädiabetes oder Diabetes.

In einer globalen Phase-2b-Studie (bekannt als ARCHES-2) mit 204 Patienten mit gemischter Hyperlipidämie, die Zodasiran (50, 100 und 200 mg) und eine Standardtherapie einschließlich Statinen erhielten, beobachteten die Forscher signifikante Senkungen aller Lipidparameter.

Dies umfasste eine Senkung der Triglyceride um 54–74 % im Vergleich zu Placebo, des LDL-Cholesterins um 20 %, des Nicht-HDL-Cholesterins um 36 % und des Restcholesterins um 73–82 %. Restcholesterin misst die Menge an „übriggebliebenen“ oder verbleibenden Lipoproteinpartikeln sehr niedriger Dichte (VLDL). Es wird gemessen, indem HDL und LDL addiert und diese Summe vom Gesamtcholesterin einer Person abgezogen wird.

Die Senkung des Restcholesterins ist besonders wichtig, da diese Reste bis zu viermal mehr Cholesterin pro Partikel enthalten können als LDL. Darüber hinaus haben frühere Studien einen Zusammenhang zwischen erhöhten Restcholesterinwerten und einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen gezeigt.

Die Forscher am Mount Sinai stellten auf der Grundlage früherer genetischer Studien die Hypothese auf, dass das Ausmaß der in ihrer Studie mit Zodasiran beobachteten Verringerung des Restcholesterins zu einer 20-prozentigen Verringerung wiederkehrender schwerer Herzereignisse führen könnte.

Die ARCHES-2-Studie ergab auch, dass Zodasiran Apolipoprotein B wirksam reduzierte, ein Lipidtransportprotein im Körper, das in hohen Konzentrationen mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht wird.

„Im Gegensatz zu Fibraten und Fischöl senkt Zodasiran den Apolipoprotein-B-Spiegel und könnte daher eine vielversprechendere potenzielle Therapie zur Verringerung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse sein“, bemerkt Dr. Rosenson.

Die Ergebnisse dieser Studie an Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bauen auf früheren Bemühungen zur Modulation von ANGPTL3 mit Evinacumab auf, einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper gegen das ANGPTL3-Protein, der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) zugelassen ist.

„Wir glauben“, betont Dr. Rosenson, „dass auf Grundlage dieser vielversprechenden Ergebnisse weitere Studien erforderlich sind, um das Potenzial von Zodasiran, einem Prüfpräparat, zu ermitteln und das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei einem breiten Patientenspektrum durch eine einzige Therapie zu senken, die auf alle Lipoproteinfraktionen abzielt.“