Kann die „Qualität“ der β-Zellen darüber entscheiden, ob Sie Diabetes entwickeln?

Wenn Sie den Eindruck haben, dass immer mehr Menschen in Ihrem Umfeld an Diabetes leiden, haben Sie Recht. Die Diabetes-Epidemie wird nicht umsonst als Epidemie bezeichnet: Laut der American Diabetes Association litten im Jahr 2021 mehr als 10 % der US-Bevölkerung – etwa 38,4 Millionen Menschen – an Diabetes, und jedes Jahr werden weitere 1,2 Millionen Menschen diagnostiziert.

Typ-2-Diabetes entsteht, wenn der Körper eine Resistenz gegen Insulin entwickelt, ein Hormon, das den Blutzuckerspiegel reguliert. Insulin wird von den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse produziert. Bei Typ-2-Diabetes erhöhen diese die Insulinproduktion, um den Blutzuckerspiegel zu normalisieren. Doch selbst das reicht nicht aus, und die β-Zellen erschöpfen schließlich. Aufgrund ihrer Schlüsselrolle bestimmt die funktionelle Masse der β-Zellen – d. h. ihre Gesamtzahl und Funktionsfähigkeit – das Diabetesrisiko.

Allerdings sind β-Zellen selbst bei ein und derselben Person nicht einheitlich – sie sind in Subtypen unterteilt, die sich jeweils in ihrer sekretorischen Aktivität, Überlebensrate und Teilungsfähigkeit unterscheiden. Anders ausgedrückt: Jeder β-Zell-Subtyp hat ein anderes „Fitnesslevel“ – und je höher dieses ist, desto besser. Mit der Entwicklung von Diabetes verändern sich die Anteile einiger β-Zell-Subtypen. Doch die entscheidende Frage bleibt: Verändert Diabetes die Zusammensetzung und den Zustand der β-Zellen oder sind es diese Veränderungen, die zur Erkrankung führen?

Hier kommen die Wissenschaftler Guoqiang Gu, Emily Hodges und Ken Lau von der Vanderbilt University ins Spiel. Ihre aktuelle Arbeit, die in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht wurde, trägt dazu bei, zu verstehen, ob die funktionelle Masse von Betazellen erhöht werden kann, um das Risiko für Typ-2-Diabetes zu senken. Gu und Lau sind Professoren für Zell- und Entwicklungsbiologie, Hodges ist Assistenzprofessor für Biochemie.

Die Untersuchung von β-Zell-Subtypen ist keine leichte Aufgabe. Die am häufigsten verwendete Methode ist die „terminale Analyse von Proben auf Einzelzellebene“. Das bedeutet, dass Wissenschaftler bestimmte β-Zellen nur einmal untersuchen können – und zwar nur, wenn sie vollständig entwickelt sind. Dies erlaubt es uns nicht, die Entwicklung desselben Zellsubtyps in verschiedenen Stadien zu verfolgen: Differenzierung, Reifung, Teilung, Alterung, Tod usw. Die Fähigkeit, sie in allen Stadien zu beobachten, würde ein besseres Verständnis dafür ermöglichen, wie sich der Zustand der Zellen im Laufe der Zeit oder unter verschiedenen physiologischen Bedingungen verändert.

Um diese Einschränkung zu überwinden, entwickelten Gu, Hodges und Lau eine Methode, um die Vorläuferzellen, aus denen β-Zellen entstehen, dauerhaft mit unterschiedlichen Kombinationen der Genexpression zu markieren. Diese Markierungen ermöglichten es den Forschern, dieselben β-Zell-Subtypen in verschiedenen Entwicklungsstadien zu verfolgen und grundlegende Fragen mit größerer Sicherheit zu beantworten.

Ihre Forschung ergab drei Hauptergebnisse:

1. Vorläuferzellen, die in Mausembryonen β-Zellen mit unterschiedlichen genetischen Markern bilden, führen zu β-Zell-Subtypen mit unterschiedlichem „Fitness“-Grad in erwachsenen Mäusen. Dies hilft zu verstehen, wie die Subtypen entstehen und wie dieser Prozess zukünftig manipuliert werden kann, um den Anteil „gesunder“ β-Zellen zu erhöhen und das Diabetesrisiko zu senken.
2. Die Ernährung weiblicher Mäuse während der Schwangerschaft beeinflusst direkt das Verhältnis von hochfunktionalen zu niedrigfunktionalen β-Zellen im Nachwuchs. Ernährt sich die Mutter beispielsweise fettreich und ist adipös, haben ihre Nachkommen weniger glukosesensitive β-Zellen. Dieses Modell bestätigt, dass mütterliches Übergewicht das Diabetesrisiko des Nachwuchses erhöht. Dies ermöglicht Ärzten und Forschern ein besseres Verständnis der Rolle von Vererbung und mütterlicher Gesundheit.
3. Die bei Mäusen identifizierten β-Zell-Subtypen weisen Analoga in der menschlichen Bauchspeicheldrüse auf. Darüber hinaus ist der Subtyp, der beim Menschen die höchste Fitness aufweist, bei Patienten mit Typ-2-Diabetes reduziert. Obwohl nicht alle tierexperimentellen Befunde direkt auf den Menschen übertragbar sind, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Mausmodelle zum Verständnis der menschlichen Biologie und von Diabetes nützlich sein könnten.

Die Forscher wollen nun untersuchen, wie genau epigenetische Muster (die oben genannten Genexpressionsmarker) in verschiedenen β-Zell-Subtypen gebildet und aufrechterhalten werden und wie sich ihre Störung auf die Zellfunktion auswirkt.

„Mithilfe dieser und anderer Forschungsergebnisse könnte es in Zukunft möglich sein, ein Nahrungsergänzungsmittel für Schwangere zu entwickeln, das das Diabetesrisiko beim Kind senkt“, sagt Gu.

Weitere wichtige Fragen bleiben offen: Ist es beispielsweise möglich, die funktionelle Qualität von β-ähnlichen Zellen, die aus menschlichen embryonalen Stammzellen gewonnen werden, durch die Modulation der DNA-Methylierung (einem der epigenetischen Marker) zu verbessern? Könnten solche β-Zellen in der Transplantationstherapie eingesetzt werden, bei der Patienten mit Typ-2-Diabetes β-Zellen mit einem hohen Fitnessgrad transplantiert werden?

Die Antworten auf diese Fragen müssen noch gefunden werden.