Ketogene Ernährung kann die Wirksamkeit der Bauchspeicheldrüsenkrebstherapie verbessern

Wissenschaftler der University of California, San Francisco (UCSF) haben eine Methode entdeckt, Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Mäusen abzutöten, indem sie diese auf eine fettreiche, also ketogene Diät setzen und ihnen eine Krebstherapie verabreichen.

Die Therapie blockiert den Fettstoffwechsel, der die einzige Energiequelle für Krebszellen darstellt, während die Mäuse weiterhin eine ketogene Diät einhalten und das Tumorwachstum gestoppt wird.

Das Team machte die in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichte Entdeckung, als es zu verstehen versuchte, wie der Körper während des Fastens mit Fett auskommt.

„Unsere Erkenntnisse führen uns direkt zur Biologie einer der tödlichsten Krebsarten, des Bauchspeicheldrüsenkrebses“, sagte Dr. Davide Ruggiero, Professor und Forschungsstipendiat der American Cancer Society in den Abteilungen für Urologie sowie Zell- und Molekularpharmakologie der UCSF und leitender Autor des Artikels.

Ruggieros Team fand zunächst heraus, wie ein Protein namens eukaryotischer Translationsinitiationsfaktor 4E (eIF4E) den Stoffwechsel des Körpers so verändert, dass er während des Fastens Fett verbrennt. Derselbe Schalter wird von eIF4E umgelegt, wenn das Tier eine ketogene Diät einhält.

Sie fanden heraus, dass ein neues Krebsmedikament namens eFT508, das sich derzeit in klinischen Studien befindet, eIF4E und den ketogenen Stoffwechselweg blockiert und so den Körper daran hindert, Fette zu verstoffwechseln. Als die Wissenschaftler das Medikament mit einer ketogenen Diät in einem Tiermodell für Bauchspeicheldrüsenkrebs kombinierten, begannen die Krebszellen zu verhungern.

„Unsere Ergebnisse zeigen eine Schwachstelle auf, die mit einem klinischen Inhibitor behandelt werden kann, von dem wir bereits wissen, dass er beim Menschen sicher ist. Wir haben jetzt überzeugende Beweise für eine Möglichkeit, die Ernährung in Kombination mit bestehenden Krebsbehandlungen einzusetzen, um Tumore gezielt zu bekämpfen“, sagte Ruggiero.

Verwendung verschiedener Brennstoffarten in einer Zelle

Menschen können wochenlang ohne Nahrung überleben, teilweise weil der Körper gespeichertes Fett verbrennt.

Während des Fastens wandelt die Leber Fette in Ketonkörper um, die anstelle von Glukose, der normalen Energiequelle des Körpers, verwendet werden. Ruggieros Team fand heraus, dass eIF4E in der Leber aktiver wird, selbst wenn die Leber ihre anderen Stoffwechselaktivitäten pausiert. Dies deutet darauf hin, dass der Faktor an der Bildung von Ketonkörpern beteiligt ist, einem Prozess namens Ketogenese.

„Fasten ist seit Jahrhunderten Teil verschiedener kultureller und religiöser Praktiken und gilt als gesundheitsfördernd“, sagte Dr. Haojun Yang, Postdoktorand in Ruggieros Labor und Erstautor der Studie. „Unsere Entdeckung, dass Fasten die Genexpression verändert, liefert eine mögliche biologische Erklärung für diese Vorteile.“

Durch die Verfolgung von Veränderungen in verschiedenen Stoffwechselwegen während des Fastens fanden die Wissenschaftler heraus, dass eIF4E durch freie Fettsäuren aktiviert wird, die zu Beginn des Fastens von den Fettzellen freigesetzt werden, damit der Körper etwas zu konsumieren hat.

„Der Metabolit, den der Körper zur Energiegewinnung nutzt, dient beim Fasten auch als Signalmolekül“, sagte Ruggiero. „Für mich als Biochemiker war es unglaublich, zu sehen, wie ein Metabolit als Signal fungiert.“

Dieselben Veränderungen in der Leber – die Produktion von Ketonkörpern durch die Verbrennung von Fett sowie eine erhöhte eIF4E-Aktivität – traten auch auf, als Labortiere mit einer ketogenen Diät gefüttert wurden, die hauptsächlich aus Fett bestand.

Da ging mir ein Licht auf.

„Als wir sahen, wie dieser Weg funktionierte, sahen wir die Möglichkeit einzugreifen“, sagte Ruggiero.

Die Achillesferse des Bauchspeicheldrüsenkrebses

Wissenschaftler behandelten Bauchspeicheldrüsenkrebs zunächst mit dem Krebsmedikament eFT508, das eIF4E deaktiviert, um das Tumorwachstum zu blockieren. Die Bauchspeicheldrüsentumore wuchsen jedoch weiter und nutzten andere Energiequellen wie Glukose und Kohlenhydrate.

Da Bauchspeicheldrüsenkrebs von Fett leben kann und eIF4E bei der Fettverbrennung aktiver wird, setzten die Wissenschaftler die Tiere zunächst auf eine ketogene Diät, wodurch die Tumore gezwungen wurden, ausschließlich Fett zu konsumieren. Anschließend verabreichten sie das Krebsmedikament. Dadurch wurde den Krebszellen die einzige Nahrungsquelle entzogen, und die Tumore schrumpften.

Ruggiero entwickelte eFT508 in den 2010er Jahren zusammen mit Dr. Kevan Shokat, Professor für Zell- und Molekularpharmakologie an der UCSF. Das Medikament zeigte in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse. Doch jetzt gibt es eine deutlich wirksamere Anwendung.

„Die Forschung hat lange darum gekämpft, einen klaren Zusammenhang zwischen Ernährung, Krebs und Krebsbehandlungen herzustellen“, sagte Ruggiero. „Um diese Dinge jedoch sinnvoll zu verknüpfen, muss man den Mechanismus verstehen.“

Die Behandlung anderer Krebsarten erfordert andere Kombinationen aus Diäten und Medikamenten.

„Wir gehen davon aus, dass die meisten Krebsarten weitere Schwachstellen aufweisen“, sagte Ruggiero. „Dies ist die Grundlage für eine neue Krebsbehandlung mit Ernährung und personalisierten Therapien.“