Transplantation von jungem Knochenmark kann Symptome der Alzheimer-Krankheit umkehren

In einer kürzlich in der Fachzeitschrift Science Advances veröffentlichten Studie untersuchte ein Team chinesischer Forscher anhand von Mausmodellen die Möglichkeit, das Immunsystem durch eine Knochenmarktransplantation bei jungen Mäusen zu verjüngen, um die Alterung des Immunsystems zu verlangsamen und dies möglicherweise als therapeutische Strategie gegen die Alzheimer-Krankheit einzusetzen.

Immer mehr Studien weisen auf die Rolle von Funktionsstörungen des Immunsystems bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit hin. Es wurde beobachtet, dass etwa 50 % der mit der Alzheimer-Krankheit assoziierten Gene, wie BIN1 (kodiert Adapterprotein 1), CD33 (kodiert myeloides Oberflächenantigen) und der auf myeloiden Zellen 2 exprimierte Rezeptor (TREM2), an Prozessen des Immunsystems beteiligt sind.

Der altersbedingte Rückgang der Immunfunktion führt zu einer verringerten Produktion von Immunzellen, einer verringerten Vielfalt des Immunrepertoires und einer Ansammlung dysfunktionaler Immunzellen – ein Phänomen, das als Immunseneszenz bekannt ist. Immunseneszenz gilt als Treiber der systemischen Alterung, einschließlich der Gehirnalterung, und erhöht die Anfälligkeit für altersbedingte degenerative Erkrankungen wie Alzheimer. Es ist daher denkbar, dass die Verjüngung von Immunzellen einen positiven Effekt auf die Verlangsamung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit haben könnte.

In der aktuellen Studie verwendeten die Forscher neun Monate alte transgene Alzheimer-Mäuse und transplantierten ihnen Knochenmark von jüngeren (zwei Monate alten) Alzheimer-Mäusen. In einer Kontrollgruppe wurde den Mäusen Knochenmark von ähnlichen neun Monate alten Mäusen transplantiert.

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass hämatopoetische Stammzellen, aus denen periphere Immunzellen entstehen, im Knochenmark junger Mäuse seneszente Immunzellen regenerieren und eine potenzielle Therapiestrategie gegen Alzheimer darstellen könnten. Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) wurden charakterisiert, um Veränderungen in der Genexpression peripherer Immunzellen zu bestimmen.

Studien zeigen, dass sich periphere lymphohämatopoetische Zellen etwa drei Wochen nach einer Knochenmarktransplantation erholen. Daher gingen die Forscher davon aus, dass die Anti-Alzheimer-Wirkung nach drei Wochen sichtbar sein würde, und führten Verhaltenstests wie das Y-Labyrinth und Open-Field-Tests durch, um die Gehirnfunktion zu beurteilen.

PBMCs wurden analysiert, um den Einfluss von altem und jungem Knochenmark auf die Zusammensetzung der Immunzellen bei Mäusen zu untersuchen. Die Anteile von B-Zellen, T-Helferzellen, zytotoxischen T-Zellen, Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen, Neutrophilen, Basophilen und natürlichen Killerzellen wurden bestimmt.

Zusätzlich wurden Tests wie Amyloid-β-Phagozytose und Zelltrümmer-Phagozytose durchgeführt, um die Monozytenfunktion zu bewerten. Gehirnschnitte von eingeschläferten Mäusen wurden für immunchemische und immunhistochemische Analysen gefärbt. Die Gehirnschnitte wurden auf Amyloid-β-Plaques und Neurodegeneration basierend auf neuronaler Apoptose sowie Neuritenverlust und -degeneration gefärbt.

Hirnschnitte wurden auch für die Hirnvolumenanalyse und den Western Blot zur Bestimmung von Amyloid-β und des gesamten Amyloid-Vorläuferproteins verwendet. Entzündungsfaktoren wie Interleukin-10, Interferon-γ und Tumornekrosefaktor-α wurden mittels Enzymimmunoassay untersucht.

Die aus Monozyten extrahierte Gesamt-Ribonukleinsäure (RNA) wurde für die quantitative Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) verwendet, während Mikrogliazellen für die Bulk-RNA-Sequenzierung genutzt wurden. Zusätzlich wurde das Plasmaproteom mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie analysiert.

Einzelzell-RNA-Sequenzdaten wurden zur Zelltypidentifizierung und differentiellen Genexpression, zur Analyse des regulatorischen Netzwerks von Transkriptionsfaktoren, zur Bewertung der zellulären Kommunikation und zur Signalweganreicherung analysiert.

Die Studie ergab, dass eine Knochenmarktransplantation bei jungen Tieren die Neurodegeneration, die Belastung durch Amyloid-Plaques und die Neuroinflammation signifikant reduzierte und Verhaltensdefizite, die bei älteren Alzheimer-Mausmodellen beobachtet wurden, verbesserte. Eine erhöhte Amyloid-β-Clearance trug ebenfalls zur Verbesserung der zerebralen Amyloidose bei.

Daten aus der Einzelzell-RNA-Sequenzierung zeigten, dass die Expression verschiedener Gene, die mit Alzheimer und Alterung in Zusammenhang stehen, nach einer Knochenmarktransplantation in jungen Zellen in verschiedenen Immunzelltypen wiederhergestellt wurde. Darüber hinaus waren die zirkulierenden Konzentrationen altersbedingter sekretorischer Proteine nach einer Knochenmarktransplantation niedriger.

Die Forscher fanden heraus, dass Alzheimer-Risikogene unter den altersassoziierten, unterschiedlich exprimierten Genen die höchste Expression in Monozyten aufwiesen. Da zirkulierende Monozyten Amyloid-β abbauen können, kann eine altersbedingte Beeinträchtigung der Amyloid-β-Phagozytose durch Monozyten die Plaquebildung beschleunigen. Daher stellt die Regeneration von Monozyten zusammen mit anderen Immunzellen durch eine junge Knochenmarktransplantation eine vielversprechende therapeutische Strategie dar.

Zusammenfassend bestätigen die Ergebnisse der Studie die Wirksamkeit der Transplantation jungen Knochenmarks bei der Regeneration seneszenter Immunzellen, was zu einer verringerten Neurodegeneration in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit führte. Eine verbesserte Monozytenfunktion führte zu einer erhöhten Amyloid-β-Clearance und einer verringerten Neuroinflammation.

Auch Verhaltensdefizite, die bei einem alternden Mausmodell der Alzheimer-Krankheit beobachtet wurden, verbesserten sich nach einer Knochenmarktransplantation junger Mäuse. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Knochenmarktransplantation junger Mäuse eine vielversprechende Strategie zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit darstellt.