Neue Entdeckung könnte zu wirksameren Behandlungen für arzneimittelresistente Leukämie führen

Wissenschaftler der Duke-NUS Medical School und ihre Kollegen haben eine bei Ostasiaten häufig vorkommende genetische Variation entdeckt, die zu Arzneimittelresistenzen und beschleunigtem Krebszellwachstum bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie beiträgt. Um dieses Problem zu lösen, entwickelte das Team einen innovativen Ansatz, der auf das MCL-1-Protein abzielt und im Labor vielversprechende Ergebnisse zeigte und sich als wirksam bei der Abtötung von Krebszellen erwiesen hat, die gegen herkömmliche Behandlungen resistent sind. Die in der Fachzeitschrift Leukemia veröffentlichten Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der genetischen Profilierung für die Entwicklung präziserer und wirksamerer Behandlungen für Krebspatienten.

Etwa ein Sechstel aller Krebserkrankungen ist auf genetische Variationen zurückzuführen. Allerdings gibt es nur wenige Studien, die sich mit deren Auswirkungen auf die Behandlungsergebnisse befassen. Das Team konzentrierte sich auf eine vererbte genetische Variation, die Patienten mit Leukämie betrifft.

Im Jahr 2020 war Leukämie (Blutkrebs) weltweit für etwa 2,5 % aller neuen Krebsfälle und 3,1 % der Todesfälle verantwortlich. Chronische myeloische Leukämie (CML) ist ein Subtyp, der vor allem das Knochenmark befällt, das die Blutzellen produziert.

Wissenschaftler der Duke-NUS haben gemeinsam mit Partnern wie dem Singapore General Hospital und dem Jackson Laboratory das erste präklinische Modell einer häufigen genetischen Variation in ostasiatischen Bevölkerungen, darunter Chinesen, Japaner und Koreaner, entwickelt. Etwa 12 bis 15 % der Menschen aus dieser Region weisen eine vererbte genetische Variation in einem Protein namens BCL-2 Interacting Death Mediator (BIM) auf, das eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Zelltods und der Entfernung beschädigter oder unerwünschter Zellen spielt. Viele Krebstherapien aktivieren diesen Prozess, um Tumorzellen abzutöten.

Die Forscher führten eine Reihe von Experimenten mit einem speziell entwickelten Modell durch und zeigten, dass die Variation zur Bildung alternativer Versionen des BIM-Proteins führt, das Krebszellen hilft, dem Tod zu entgehen. Dadurch leben Tumorzellen länger und vermehren sich aggressiver, was zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt.

Eine der häufigsten Behandlungen für chronisch myeloische Leukämie sind sogenannte Tyrosinkinase-Inhibitoren, zu denen auch Imatinib gehört. Patienten mit der BIM-Variante sprechen jedoch schlecht auf Imatinib an, und die Behandlung tötet weniger Krebszellen ab.

Die Studie ergab, dass Leukämiezellen mit der BIM-Variante höhere Überlebensraten aufwiesen als Zellen ohne diese Variante. Diese Zellen waren resistent gegen den normalerweise durch Imatinib verursachten Zelltod, wodurch die Leukämie aggressiver fortschreiten konnte.

Dr. Giselle Na, wissenschaftliche Mitarbeiterin im Duke-NUS-Programm für Krebsbiologie und Stammzellenforschung und Erstautorin der Studie, kommentierte: „Wir haben festgestellt, dass Leukämiezellen mit der BIM-Variante zum Überleben vorwiegend auf das MCL-1-Protein angewiesen sind. Diese wichtige Entdeckung hat eine Schwachstelle dieser Imatinib-resistenten Krebszellen identifiziert, die zur Entwicklung neuer und wirksamerer Therapien ausgenutzt werden könnte.“

Professor Ong Sin Tiong, Kliniker und Wissenschaftler im Duke-NUS-Programm für Krebsbiologie und Stammzellenforschung und leitender Autor der Studie, sagte: „Basierend auf diesen Erkenntnissen haben wir eine neue Behandlung ausprobiert, die einen MCL-1-Blocker mit Imatinib kombiniert. Die Ergebnisse waren ermutigend, da die Kombination resistente Leukämiezellen deutlich wirksamer abtötete als Imatinib allein. Dies zeigt, dass die Blockierung von MCL-1 dazu beitragen könnte, die Behandlungsresistenz bei CML-Patienten mit der BIM-Variante zu bekämpfen und das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit zu verringern.“

Professor Charles Chuah, leitender Berater in der Abteilung für Hämatologie am Singapore General Hospital und National Cancer Centre Singapore, der ebenfalls an der Studie beteiligt war, fügte hinzu: „Eine möglichst frühzeitige, richtige Behandlung ist entscheidend für die Verbesserung der Behandlungsergebnisse und der Lebensqualität der Patienten. Angesichts der Prävalenz der BIM-Variante in der ostasiatischen Bevölkerung ist es wichtig, ihre Auswirkungen auf die Krebsbehandlung zu verstehen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass genetische Tests auf diese Variante zum Zeitpunkt der Diagnose die Behandlungsergebnisse verbessern könnten, indem sie helfen, Patienten zu identifizieren, die von einer aggressiveren Therapie profitieren könnten.“

Diese Erkenntnisse könnten erhebliche Auswirkungen auf andere Krebsarten haben, beispielsweise auf bestimmte Lungenkrebsarten, bei denen die Aktivierung des BIM-Proteins zur Abtötung von Tumorzellen genutzt wird. Die Wissenschaftler planen, ihre Forschung in diesem Bereich fortzusetzen, um die Vorteile der personalisierten Medizin mehr Patienten zugänglich zu machen.