Pankreas ↔ Hippocampus: Tag-Nacht-Stimmungs-„Pendel“ gefunden

Forscher haben eine neue Rückkopplungsschleife zwischen der Bauchspeicheldrüse und dem Hippocampus beschrieben, die zirkadiane Verhaltensschwankungen reguliert, die mit Depressionen und Manien einhergehen. Bei Menschen mit bipolarer Störung zeigten iPSC-Pankreasinseln einen Defekt in der Insulinsekretion, der mit einer erhöhten Expression des RORβ-Gens einherging. Und die künstliche Erhöhung von RORβ in Maus-β-Zellen induzierte durch Verschiebungen des Insulins und der neuronalen Aktivität des Hippocampus „depressive“ Reaktionen während des Tages und „manieähnliche“ Reaktionen in der Nacht. Die Autoren schlagen ein „Pankreas↔Hippocampus“-Modell vor, in dem Stoffwechsel und circadiane Uhr zusammenwirken, um das Verhalten zu beeinflussen. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature Neuroscience veröffentlicht.

Hintergrund

Bei bipolaren Störungen (BD) treten Stoffwechselstörungen sehr häufig auf – Insulinresistenz, Diabetes, Appetit- und Körpergewichtsschwankungen. Gleichzeitig ist BD durch tägliche Schwankungen von Schlaf, Energie und Stimmung gekennzeichnet. Der Zusammenhang ist spürbar, aber ein Mechanismus, der Stoffwechsel und Gehirn „auf der Uhr“ direkt verbindet, fehlte lange Zeit.

• Insulin beeinflusst das Gehirn. Insulinrezeptoren befinden sich im Hippocampus; das Hormon kann die neuronale Erregbarkeit und die synaptische Plastizität verändern. Es blieb jedoch unklar, ob der Rhythmus der Insulinsekretion aus der Bauchspeicheldrüse selbst die Stimmung entlang eines zirkadianen Zyklus „pumpen“ kann.
• Der Hippocampus ist nicht nur für das Gedächtnis zuständig. Darüber hinaus ist er an der Regulierung von Emotionen und Stress beteiligt. Ungleichgewichte in seiner Netzwerkaktivität wurden mit depressiven und manischen Zuständen in Verbindung gebracht, doch die Ursache des peripheren „Stoffwechselantriebs“ für diese Schwankungen war nicht klar.
• Uhr und der Transkriptionsfaktor RORβ. Zirkadiane Gene koordinieren Rhythmen in Geweben. RORβ ist ein „Uhr“-Transkriptionsfaktor; seine Rolle in pankreatischen β-Zellen und sein möglicher Einfluss auf das Verhalten durch Insulin sind weitgehend unbekannt.
• Hauptlücke. Nicht gezeigt:
  1. dass ein Defekt in den β-Zellen (und nicht nur im Gehirn) zu Tag-Nacht-Verschiebungen im emotionalen Verhalten führen kann;
  2. dass es eine Rückkopplungsschleife zwischen der Bauchspeicheldrüse und dem Hippocampus gibt (Bauchspeicheldrüse → Insulin → Hippocampus → Reaktion → anschließende Insulinsekretion).

Die Idee der Arbeit

• Um zu testen, ob bei einem Teil der Patienten mit bipolarer Störung zelluläre Hinweise auf eine defekte Insulinsekretion (auf iPSC-Inseln) vorliegen.
• Ziel ist es, bei Mäusen eine selektive Erhöhung von RORβ in β-Zellen zu modellieren, um zu sehen, ob dies vorhersehbare tageszeitliche Veränderungen des Insulinspiegels induziert, die Erregbarkeit des Hippocampus verändert und zu depressiven/manischen Verhaltensphänotypen führt.
• Ziel war es, die Idee eines bidirektionalen „Pankreas ↔ Hippocampus“-Schaltkreises zu testen, der die täglichen Stimmungsschwankungen bei bipolarer Störung erklären könnte.

Mit anderen Worten: Die Autoren schließen die Lücke zwischen klinischen Beobachtungen (metabolische Komorbiditäten und zirkadiane Störungen bei bipolaren Störungen) und einem spezifischen Mechanismus, durch den Insulinrhythmen aus der Bauchspeicheldrüse die Aktivität des Hippocampus und infolgedessen das Verhalten umstrukturieren können.

Was genau haben sie getan?

• In Zellmodellen (iPSC-Inseln) von Patienten mit bipolarer Störung wurde ein Insulinmangel und dessen Zusammenhang mit erhöhtem RORβ festgestellt.
• Bei Mäusen reduzierte ein lokaler Anstieg von RORβ in β-Zellen während des Tages die Insulinausschüttung → hippocampale Hyperaktivität und depressives Verhalten; diese Verschiebung hatte eine verzögerte Wirkung in der Nacht – Insulin stieg an, hippocampale Neuronen „beruhigten“ sich, manische Reaktionen traten auf.
• Das Ergebnis ist eine Zweiwegeschleife: Die Bauchspeicheldrüse stimmt den Hippocampus durch Insulin ab, und der Zustand des Hippocampus verändert die nachfolgende Insulinsekretion, wodurch eine Tag-Nacht-Umkehr des Verhaltens herbeigeführt wird.

Warum ist das wichtig?

Der Zusammenhang zwischen Psychiatrie und Stoffwechsel ist seit langem bekannt: Insulinresistenz und Diabetes treten häufiger bei bipolaren Störungen auf, und Störungen des zirkadianen Rhythmus sind eines der „Gesichter“ der Krankheit. Die neue Arbeit legt eine mechanistische Verbindung nahe – das Hormon Insulin und die Uhr, die Peripherie und Gehirn synchronisiert. Dies hilft zu erklären, warum manche Patienten je nach Tageszeit Stimmungsschwankungen erleben.

Wie passt dies in die bekannte Biologie?

• Insulin und Gedächtnis. Insulinrezeptoren befinden sich im Hippocampus; die Insulinsignalisierung ist an der Plastizität und der Gedächtniskodierung beteiligt. Stoffwechselstörungen beeinträchtigen die hippocampalen Schaltkreise und die Kognition.
• Zirkadiane Faktoren und Stimmung. Eine Reihe von „Uhr“-Transkriptionsfaktoren wurden bereits mit täglichen Affektschwankungen in Verbindung gebracht; die Tatsache, dass an diesem Kreislauf auch ein peripheres Hormon beteiligt ist, vervollständigt das Gesamtbild.
• Parallele Ergebnisse: Ähnliche Modelle haben die Insulinsekretion manipuliert (z. B. über Syt7) und ähnliche Tag-Nacht-Schwankungen im emotionalen Verhalten festgestellt – eine indirekte Unterstützung für den „Stoffwechselhebel“ der Stimmung.

Was es nicht bedeutet

• Dies ist eine präklinische Studie: Zellmodelle und Mäuse. Es ist zu früh, um über die Behandlung bipolarer Störungen mit Insulin oder RORβ-Inhibitoren/Agonisten beim Menschen zu sprechen. Eine Bestätigung bei Patienten ist erforderlich: Liegen in Untergruppen bipolarer Störungen stabile Insulinrhythmusstörungen vor, die mit der Hippocampusaktivität und täglichen Stimmungsschwankungen korrelieren?

Mögliche praktische Auswirkungen (wenn die Hypothese einer Prüfung standhält)

• Zeitpunkt der Therapie. Berücksichtigen Sie die Tageszeit bei der Verschreibung von Medikamenten und Verhaltensinterventionen; passen Sie Schlaf, Licht und Ernährung als Teil der Behandlung an.
• Stoffwechselscreening bei bipolarer Störung: Insulinresistenz und gestörte Ess-/Schlafrhythmen sind potenzielle Ziele für die Affektstabilisierung.

Abschluss

Der Artikel in Nature Neuroscience bietet eine kühne Idee: Insulin aus der Bauchspeicheldrüse und Neuronen im Hippocampus bilden eine Rückkopplungsschleife, die stündlich die Stimmung beeinflusst. Sollte sich dieser Kreislauf beim Menschen bestätigen, könnte dies einige der metabolischen Komorbiditäten bei bipolaren Störungen erklären und neue Anwendungsgebiete eröffnen, von der Therapieplanung bis hin zu Zielstrukturen in der Stoffwechsel-Hirn-Achse.