„Präkonzeptionsrisiko“: Fettleibigkeit bei Müttern löst Autismus vor der Schwangerschaft aus

Wissenschaftler haben an Mäusen gezeigt, dass mütterliche Fettleibigkeit VOR der Empfängnis das sich entwickelnde Gehirn der Nachkommen „umprogrammieren“ und bei männlichen Nachkommen autismusähnliche Verhaltensmerkmale verursachen kann. Der Schlüssel dazu erwies sich als Neuroepigenetik: Transkriptionsnetzwerke und DNA-Methylierung im Homer1-Gen, das die synaptische Plastizität steuert, veränderten sich auf der Ebene des Kortex und des Hippocampus. Die Arbeit wurde in Cells (MDPI) veröffentlicht.

Hintergrund

• DOHaD-Kontext: Die Idee der „entwicklungsbedingten Ursachen von Krankheiten“ besagt, dass der Zustand der Eltern vor und während der Schwangerschaft die Gesundheit des Kindes durch metabolische und epigenetische Mechanismen beeinflusst. Veränderungen der DNA-Methylierung, Histonmodifikationen und microRNAs in der Plazenta und im fetalen Gewebe wurden als Ursache für Fettleibigkeit nachgewiesen.
• Epidemiologie: Beim Menschen ist ein mütterlicher BMI ≥ 30 vor der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für NPC/AD bei Kindern verbunden; Metaanalysen und umfangreiche Übersichtsarbeiten liefern Hinweise auf einen Zusammenhang, betonen jedoch die Rolle von Störfaktoren (Genetik, soziale Faktoren) und die Notwendigkeit strengerer Studiendesigns.
• Warum ist die Zeit „vor der Empfängnis“ wichtig: Fettleibigkeit der Mutter beeinträchtigt die Eizelle bereits vor der Befruchtung – es wurden Defekte in der Meiose, den Mitochondrien und DNA-Methylierungsanomalien beschrieben; einige Veränderungen bilden sich auch nach der Rückkehr zu einer normalen Ernährung nicht zurück. Dies schafft ein Zeitfenster der Anfälligkeit gerade vor der Schwangerschaft.
• So lassen sich präkonzeptionelle Effekte von Schwangerschaftseffekten unterscheiden: Für einen „sauberen“ Test wird IVF + Embryotransfer/Cross-Fostering in Tiermodellen verwendet – dies wird in der aktuellen Cells- Studie getan, die zeigt, dass eine HFD-Exposition nur vor der Konzeption bei einer Eizellenspenderin bereits für den Phänotyp der Nachkommen ausreicht.
• Die neuroepigenetische Achse von HOMER1: HOMER1/Homer1a sind aktivitätsabhängige Regulatoren der synaptischen Plastizität; Homer1a ist an der Steuerung exzitatorischer Synapsen beteiligt, was Auswirkungen auf Lernen/Gedächtnis und Netzwerksensitivität hat. Daher erscheinen die in dieser Arbeit gefundenen Isoform-/Methylierungsverschiebungen in Homer1 biologisch plausibel.
• Geschlechtsunterschiede: Bei Menschen und Tieren treten autismusbezogene Phänotypen häufiger bei Männern auf; aktuelle Daten der CDC bestätigen eine höhere Prävalenz von Autismus bei Jungen (Verhältnis Männer/Frauen ≈3,4:1 im Jahr 2022), was mit der männlichen Anfälligkeit in den Modellen übereinstimmt.
• Die praktische Konsequenz für die öffentliche Gesundheit besteht darin, dass die Konzentration auf die Gesundheit vor der Empfängnis (Gewicht, Insulinresistenz, Ernährung, Entzündungen) nicht nur aufgrund geburtshilflicher Risiken, sondern auch aufgrund von Risiken für die neurologische Entwicklung gerechtfertigt ist. Experten empfehlen jedoch, frühzeitig über Änderungen der Ernährung und des Lebensstils nachzudenken und extreme Eingriffe kurz vor der Empfängnis zu vermeiden.
• Einschränkungen des Datensatzes: Kausalität ist beim Menschen nicht bewiesen; Störeffekte sind groß. Tiermodelle liefern mechanistische Hinweise (Eizellen-Epigenetik → Gehirn → Verhalten), erfordern aber eine sorgfältige Übertragung in die Klinik. Die aktuelle Cells- Publikation fügt dem Puzzle ein weiteres Puzzleteil hinzu: Die Exposition der Mutter vor der Empfängnis kann einen dauerhaften neuroepigenetischen Eindruck bei den Nachkommen hinterlassen.

Was haben sie getan?

Um die Auswirkungen vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft zu trennen, nutzte das Team IVF + Embryotransfer und Cross-Fostering. Spender- und/oder Leihmütter erhielten 8–10 Wochen lang eine fettreiche Diät (HFD, 45 % kcal Fett), wodurch drei Gruppen entstanden:

1. KONTROLLE – Spender und Leihmütter mit normaler Ernährung;
2. GAM-HFD – Fettleibigkeit nur bei Eizellenspenderinnen (vor der Empfängnis), Leihmütter sind normal;
3. SUR-HFD – normale Spender, Fettleibigkeit bei Leihmüttern (nur während der Schwangerschaft).

Die Nachkommen wurden einer Reihe von Tests unterzogen: Ultraschall-Lautäußerungen (PND 8/10/12), Dreikammer-Sozialpräferenztest (PND 25), Selbstpflege (PND 30) und Plus-Labyrinth (PND 40). Der Kortex (RNA-Sequenzierung) und der Hippocampus (WGBS – Whole Genome Bisulfit Sequencing) wurden für die molekulare Analyse entnommen.

Wichtigste Ergebnisse

• Verhalten: Autismus-ähnliche Merkmale (Verbindung/Kommunikation, Sozialität, Stereotypie) wurden bei Männern der GAM-HFD-Gruppe beobachtet – d. h., wenn Adipositas nur vor der Empfängnis (bei Eizellspenderinnen) vorhanden war. Es gab keine signifikanten Veränderungen bei Adipositas nur während der Schwangerschaft (SUR-HFD). Die Angst änderte sich nicht. Größe der Verhaltensgruppen: n=7.
• Transkriptom: Im Kortex konvergierten „Autismus-Cluster“ von Genen auf Homer1; bei „nicht betroffenen“ Geschwistern aus derselben GAM-HFD-Linie wurden andere, wahrscheinlich kompensatorische Module (Stress/Apoptose/Stoffwechsel) aktiviert.
• Epigenetik: Es gab keine globalen Methylierungsverschiebungen im Hippocampus, aber ein auffälliges Bild zeigte sich beim alternativen Homer1-Promoter: Bei „ASD-klassifizierten“ Mäusen war er demethyliert, bei der Kontrollgruppe hypermethyliert und bei „resistenten“ NESTED-Mäusen intermediär. Dies ist mit einer erhöhten Expression der kurzen, aktivitätsinduzierten Isoform von Homer1a verbunden, die die postsynaptische Architektur verändert.

Warum ist das wichtig?

• Die Studie weist auf ein kritisches Zeitfenster vor der Schwangerschaft hin, in dem der Stoffwechsel der Mutter durch epigenetische Neuprogrammierung neuronaler Gene langfristige neurologische Entwicklungsverläufe bei den Nachkommen bestimmen kann. Dies ergänzt epidemiologische Hinweise, die mütterliche Fettleibigkeit und das Risiko einer ASS-Erkrankung miteinander in Zusammenhang bringen.
• Die Identifizierung einer spezifischen Homer1/Homer1a-Achse bietet einen Maßstab für Biomarker und zukünftige Interventionen, die auf isoformspezifische Regulierung und synaptische Plastizität abzielen.

Was dies nicht beweist (wichtige Vorbehalte)

• Dies ist ein Mausmodell mit begrenzter Anzahl; molekulare Analysen wurden an einer kleinen Teilmenge (n=3 pro Sequenzierungsgruppe) ohne Zelltypauflösung durchgeführt. Eine Validierung in anderen Stämmen/Altersgruppen und Längsschnittreihen ist erforderlich.
• IVF/Superovulation selbst kann die Epigenetik beeinflussen, obwohl alle Gruppen hier den gleichen Verfahren unterzogen wurden. Die Kausalität auf der Ebene Methylierung → Verhalten erfordert eine funktionelle Validierung (Promotor-/Isoform-Manipulation).
• Die Ergebnisse lassen sich nicht direkt auf den Menschen übertragen: Epigenetische Topologie und Anfälligkeitsschwellen unterscheiden sich zwischen den Arten.

Praktische Hinweise und wie es weitergeht

• Der medizinische Sinn liegt in der Prävention vor der Empfängnis: Die Kontrolle von Gewicht, Insulinresistenz, Ernährung und Entzündungen vor der Planung einer Schwangerschaft ist möglicherweise nicht weniger wichtig als die Betreuung während der Schwangerschaft. (Diese Schlussfolgerung basiert auf der Logik der Ergebnisse; diese Arbeit enthält noch keine klinischen Empfehlungen für Menschen.)
• Wissenschaftliche Schritte: (1) Validierung von Homer1a-Signaturen in unabhängigen Modellen/Geweben und auf der Ebene einzelner Zelltypen; (2) kausale Tests (alternative Promotor-Methylierungsbearbeitung, Optogenetik/Chemogenetik von Isoformen); (3) Suche nach epigenetischen Proxies im Blut für ein frühes Screening.

Quelle: Allan NP et al. Präkonzeptionelle mütterliche Fettleibigkeit führt durch neuroepigenetische Dysregulation zu autismus-Spektrum-störungsähnlichem Verhalten bei Mäusenachkommen. Cells 14(15):1201, 2025. Open Access. https://doi.org/10.3390/cells14151201