Proteine im Blut können mehr als sieben Jahre vor einer Krebsdiagnose warnen

In einer kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlichten Studie untersuchten britische Forscher mithilfe von Beobachtungs- und genetischen Methoden bei Teilnehmern der UK Biobank Zusammenhänge zwischen 1.463 Plasmaproteinen und 19 Krebsarten. Sie fanden 618 Protein-Krebs-Assoziationen und 317 Krebs-Biomarker, darunter 107 Fälle, die in den sieben Jahren vor der Krebsdiagnose entdeckt wurden.

Proteine spielen eine Schlüsselrolle in den meisten biologischen Prozessen, einschließlich der Krebsentstehung, und einige sind bekannte Risikofaktoren oder Biomarker für Krebs. Während frühere Studien einzelne mit Krebs assoziierte Proteine identifizierten, ermöglichen neue Multiplex-Proteomik-Methoden die gleichzeitige Bewertung von Proteinen im großen Maßstab, insbesondere solcher, die im Zusammenhang mit dem Krebsrisiko noch unerforscht sind.

Prospektive Studien stehen aufgrund von Störfaktoren und Verzerrungen vor Herausforderungen. Genetische Variationen, die den Proteinspiegel beeinflussen, liefern jedoch zusätzliche Hinweise. Genetische Prädiktoren, insbesondere cis-pQTLs (Protein Quantitative Trait Loci), liefern belastbare Hinweise auf Zusammenhänge zwischen Proteinen und Krebs. Die Integration von Beobachtungs- und genetischen Ansätzen erhöht die Wahrscheinlichkeit, Proteine zu identifizieren, die möglicherweise ursächlich mit der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs zusammenhängen.

Dieser kombinierte Ansatz trägt dazu bei, die Biologie von Krebs besser zu verstehen, therapeutische Ziele zu identifizieren und diagnostische Biomarker zu entdecken. Daher nutzten die Forscher in dieser Studie eine integrierte Multi-Omics-Strategie, die prospektive Kohorten- und Exomanalysen kombinierte, um Proteine zu identifizieren, die möglicherweise an der Krebsentstehung beteiligt sind.

Die Studie nutzte Daten der UK Biobank, einer prospektiven Kohorte von 44.645 Erwachsenen (nach Ausschlüssen) im Alter von 39–73 Jahren mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Jahren. Die Teilnehmer wurden einer Untersuchung unterzogen, die einen Fragebogen, anthropometrische Messungen und eine Blutentnahme umfasste. Plasmaproben wurden mit dem Olink Proximity Extension Assay analysiert, um 1463 Proteine zu quantifizieren. Daten zur Krebs- und Sterbefallregistrierung wurden durch die Verknüpfung mit nationalen Registern erhoben. Exomsequenzierungsdaten wurden verwendet, um genetische Assoziationen mit Proteinspiegeln zu untersuchen.

Ergebnisse und Diskussion: Die Beobachtungsanalysen umfassten 4921 Krebsfälle mit einem Durchschnittsalter von 66,9 Jahren. Es zeigte sich, dass die Krebspatientinnen im Vergleich zur Gesamtgruppe der analysierten Personen älter waren, häufiger an Suchterkrankungen litten und Krebserkrankungen in der Familie aufwiesen. Frauen mit Krebs hatten weniger Kinder, ihre Menstruation begann früher, sie befanden sich häufiger in der Postmenopause, nahmen eine Hormonersatztherapie und nahmen keine oralen Kontrazeptiva ein.

Insgesamt 371 Proteine zeigten signifikante Assoziationen mit dem Risiko für mindestens eine Krebsart, was zu 618 Protein-Krebs-Assoziationen führte. Von diesen Assoziationen standen 304 mit Proteinen in Zusammenhang, die in Kandidatengeweben oder -zellen mit krebsartigem Ursprung eine erhöhte mRNA-Expression aufwiesen. Die meisten Assoziationen wurden für Proteine gefunden, die mit hämatologischen Krebserkrankungen assoziiert sind und eine hohe mRNA-Expression in B- oder T-Zellen aufweisen. Es wurden jedoch auch Assoziationen mit Proteinen mit hoher mRNA-Expression in verschiedenen anderen Geweben wie Leber, Niere, Gehirn, Magen, Lunge, Dickdarm, Speiseröhre und Endometrium festgestellt.

Mehr als die Hälfte der festgestellten Assoziationen entfielen auf hämatologische Malignome, darunter Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLB-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom), Leukämie und multiples Myelom.

Zu den signifikanten Assoziationen gehörten TNFRSF13B und SLAMF7 mit dem Risiko eines multiplen Myeloms, PDCD1 und TNFRSF9 mit dem Risiko eines NHL sowie FCER2 und FCRL2 mit dem Risiko einer Leukämie. Darüber hinaus wurden Assoziationen mit Leberkrebs (z. B. IGFBP7 und IGFBP3), Nierenkrebs (z. B. HAVCR1 und ESM1), Lungenkrebs (z. B. WFDC2 und CEACAM5), Speiseröhrenkrebs (z. B. REG4 und ST6GAL1), Dickdarmkrebs (z. B. AREG und GDF15), Magenkrebs (z. B. ANXA10 und TFF1), Brustkrebs (z. B. STC2 und CRLF1), Prostatakrebs (z. B. GP2, TSPAN1 und FLT3LG), Gebärmutterkrebs (z. B. CHRDL2, KLK4 und WFIKKN1) und Eierstockkrebs (z. B. DKK4 und WFDC2) festgestellt.

Weniger Assoziationen wurden für Bauchspeicheldrüsenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Melanomkrebs sowie Lippen- und Mundhöhlenkrebs gefunden. Pathway-Analysen deuteten darauf hin, dass die adaptive Immunantwort bei hämatologischen Krebserkrankungen eine Rolle spielen könnte. Nach Stratifizierung der Assoziationen nach Geschlecht zeigte sich eine minimale Heterogenität.

Insgesamt 107 Protein-Krebs-Assoziationen blieben sieben Jahre nach der Blutentnahme signifikant, und genetische Analysen bestätigten 29 davon. Zusätzlich wurden vier Assoziationen sowohl durch Langzeitdaten (> 7 Jahre) als auch durch Analysen, einschließlich cis-pQTL und Exom-Protein-Genetik-Scores (exGS), gestützt: NHL war mit CD74 und TNFRSF1B assoziiert, Leukämie mit ADAM8 und Lungenkrebs mit SFTPA2. Die Ergebnisse identifizierten 38 mit dem Krebsrisiko assoziierte Proteine, die auch Zielmoleküle aktuell zugelassener Medikamente sind, was auf ihr therapeutisches Potenzial zur Senkung des Krebsrisikos hindeutet.

Obwohl dies die größte Kohortenstudie zur Untersuchung von zirkulierenden Proteinen und Krebs ist, beschränkte sich die Analyse auf die Basisproteinwerte, was aufgrund einer mittelwertverzerrten Regression zu einer Unterschätzung der Risiken geführt haben könnte. Die Aussagekraft für seltene Krebsarten und unterrepräsentierte Bevölkerungsgruppen war zudem begrenzt, sodass weitere Studien in verschiedenen Kohorten erforderlich waren.

Zusammenfassend zeigte die Studie mehrere Zusammenhänge zwischen Blutproteinen und Krebsrisiko auf, von denen viele bis zu sieben Jahre vor der Krebsdiagnose erkannt wurden. Genetische Analysen bestätigten ihre potenzielle Rolle bei der Krebsentstehung. Darüber hinaus könnten die Ergebnisse dazu beitragen, Proteine zu identifizieren, die die Früherkennung von Krebsstadien bei Risikopersonen erleichtern und vielversprechende Biomarker für eine frühzeitige Diagnose und verbesserte Patientenergebnisse liefern.