Psychedelika haben möglicherweise einen therapeutischen Nutzen durch Wirkungen auf Serotoninrezeptoren

Forscher der Icahn School of Medicine am Mount Sinai haben Licht auf die komplexen Mechanismen geworfen, durch die eine Klasse psychedelischer Drogen an Serotoninrezeptoren bindet und diese aktiviert, um bei Patienten mit neuropsychiatrischen Störungen wie Depressionen und Angstzuständen potenzielle therapeutische Wirkungen zu erzielen.

In einer in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Studie berichtete das Team, dass bestimmte psychedelische Drogen mit einem noch wenig erforschten Mitglied der Serotoninrezeptorfamilie im Gehirn namens 5-HT1A interagieren und in Tiermodellen therapeutische Vorteile erzielen.

„Psychedelika wie LSD und Psilocybin werden derzeit klinisch getestet und liefern vielversprechende erste Ergebnisse. Wir verstehen jedoch noch immer nicht, wie sie mit verschiedenen molekularen Zielen im Gehirn interagieren, um ihre therapeutische Wirkung zu erzielen“, sagt Erstautorin Audrey Warren, Doktorandin an der Icahn Graduate School of Biomedical Sciences am Mount Sinai.

„Unsere Studie zeigt zum ersten Mal, wie Serotoninrezeptoren wie 5-HT1A wahrscheinlich die subjektiven Auswirkungen psychedelischer Erfahrungen modulieren und möglicherweise auch eine Schlüsselrolle bei deren klinisch beobachtetem therapeutischen Ergebnis spielen.“

LSD und 5-MeO-DMT, ein Psychedelikum, das im Sekret der Coloradokröte vorkommt, sind für ihre halluzinogene Wirkung über den Serotoninrezeptor 5-HT2A bekannt, obwohl diese Medikamente auch 5-HT1A aktivieren, ein bewährtes therapeutisches Ziel zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen.

In enger Zusammenarbeit mit Co-Autor Dalibor Sames, Ph.D., einem Professor im Fachbereich Chemie der Columbia University, synthetisierte und testete das Team 5-MeO-DMT-Derivate in Zellsignaltests und mittels Kryo-Elektronenmikroskopie, um die chemischen Komponenten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten eine bevorzugte Aktivierung von 5-HT1A gegenüber 5-HT2A verursachen.

Dieser Ansatz führte zur Entdeckung, dass eine Verbindung namens 4-F,5-MeO-PyrT in der Reihe die selektivste für 5-HT1A war. Lyonna Parise, Ph.D., Dozentin im Labor von Scott Russo, Ph.D., Direktor des Center for Affective Neuroscience und des Icahn Center for Brain and Body Research am Mount Sinai, testete diese Leitverbindung anschließend an einem Mausmodell für Depression und zeigte, dass 4-F,5-MeO-PyrT eine antidepressive Wirkung hatte, die durch 5-HT1A effektiv moduliert wurde.

„Wir konnten die 5-MeO-DMT/Serotonin-Plattform so optimieren, dass sie eine maximale Aktivität an der 5-HT1A-Schnittstelle und eine minimale Aktivität an der 5-HT2A-Schnittstelle erzeugt“, erklärt der leitende Autor Daniel Wacker, Ph.D., außerordentlicher Professor für Pharmakologie und Neurowissenschaften an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai.

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass andere Rezeptoren als 5-HT2A nicht nur die Verhaltenseffekte von Psychedelika modulieren, sondern auch erheblich zu ihrem therapeutischen Potenzial beitragen können. Tatsächlich waren wir positiv überrascht von der Stärke dieses Beitrags zu 5-MeO-DMT, das derzeit in mehreren klinischen Studien zur Behandlung von Depressionen getestet wird. Wir glauben, dass unsere Studie zu einem besseren Verständnis der komplexen Pharmakologie von Psychedelika führen wird, an der viele Rezeptortypen beteiligt sind.

Wissenschaftler des Mount Sinai haben mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie detaillierte Aufnahmen des Serotoninrezeptors und des klinisch validierten Wirkstoffzielmoleküls 5-HT1A gemacht, um die Bindung der Psychedelika LSD und 5-MeO-DMT sowie des 5-HT1A-selektiven Derivats 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) zu zeigen. Das Team fand außerdem heraus, dass 4-F, 5-MeO-DMT in Mausmodellen über 5-HT1A antidepressiv wirkt und möglicherweise zu den in klinischen Studien beobachteten therapeutischen Effekten von Psychedelika beiträgt. Autoren: Dr. Audre Warren, Pharmakologie, und Daniel Wacker, außerordentlicher Professor für Pharmazeutische Wissenschaften und Neurowissenschaften.

Die Forscher hoffen, dass ihre bahnbrechenden Erkenntnisse bald zur Entwicklung neuer psychedelischer Medikamente führen werden, denen die halluzinogenen Eigenschaften aktueller Medikamente fehlen. Die Vorfreude wird durch die Entdeckung genährt, dass ihre Leitsubstanz, das selektivste 5-HT1A-Analogon 5-MeO-DMT, antidepressive Wirkungen zeigte, ohne die mit 5-HT2A verbundenen Halluzinationen hervorzurufen.

Ein weiteres unmittelbares Ziel der Wissenschaftler besteht darin, die Auswirkungen von 5-MeO-DMT in präklinischen Depressionsmodellen zu untersuchen (aufgrund der Einschränkungen der Forschung mit psychedelischen Drogen waren Studien mit 5-MeO-DMT-Derivaten auf Tiermodelle beschränkt).

„Wir haben gezeigt, dass Psychedelika komplexe physiologische Wirkungen haben, an denen viele verschiedene Rezeptortypen beteiligt sind“, betont Erstautor Warren, „und sind nun bereit, auf dieser Entdeckung aufzubauen, um verbesserte Therapeutika für ein breites Spektrum psychiatrischer Störungen zu entwickeln.“