Reduzierung der Dopaminüberhitzung: Experiment mit neuem Schizophrenie-Medikament

In Neuropsychopharmacology wurde gezeigt, dass das experimentelle Medikament Evenamide, ein selektiver Blocker spannungsabhängiger Natriumkanäle, den Hippocampus beruhigt, die Hyperaktivität dopaminerger Neuronen normalisiert und Verhaltensstörungen in einem neurologischen Entwicklungsmodell der Schizophrenie bei Ratten (MAM-Modell) korrigiert. Eine einzige Injektion von 3 mg/kg genügte, um die „Überhitzung“ der Pyramidenneuronen im ventralen Hippocampus (vHipp) zu reduzieren, die Zahl spontan aktiver Dopaminzellen im ventralen tegmentalen Areal (VTA) auf ein normales Niveau zu bringen und die Erkennung neuer Objekte zu verbessern; bei männlichen Tieren verschwand zudem das Defizit beim sozialen Erschnüffeln. Eine lokale Injektion von Evenamide direkt in den vHipp erzeugte denselben „Anti-Dopamin“-Effekt, ein Hinweis auf einen Mechanismus über den Hippocampus. Die Autoren weisen vorsichtig darauf hin, dass eine solche Therapie positive, negative und kognitive Symptome beeinflussen kann, da sie den „vorgelagerten Knoten“ der Kette und nicht nur die D2-Rezeptoren trifft.

Hintergrund der Studie

• Was ist das Problem? Schizophrenie äußert sich nicht nur in Wahnvorstellungen und Halluzinationen („positiven“ Symptomen), sondern auch in negativen (Apathie, Sprachstörungen) und kognitiven (Gedächtnis, Aufmerksamkeit). Klassische Medikamente blockieren D2-Rezeptoren und unterdrücken positive Symptome in der Regel am besten. Auf „Negativität“ und Kognition haben sie kaum Einfluss und wirken nicht bei allen Patienten.
• Eine moderne Sicht auf die Top-down-Kette. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass bei Schizophrenie der ventrale Hippocampus (vHipp) mit hoher Geschwindigkeit arbeitet. Diese Hyperaktivierung über die Basalganglien bringt die Dopaminneuronen im VTA durcheinander – und führt dann zu Symptomen. Beruhigt man den Hippocampus, kann man Dopamin und Verhalten normalisieren.
• Warum Natriumkanäle? Die Übererregbarkeit von Pyramidenneuronen wird unter anderem durch Ströme durch spannungsabhängige Natriumkanäle (VGSC) unterstützt. Medikamente, die diese selektiv „beruhigen“, reduzieren die übermäßige Entladung und pathologische Freisetzung von Glutamat – ohne die D2-Rezeptoren zu beeinflussen.
• Was ist Evenamide? Ein Wirkstoffkandidat, der selektiv VGSC moduliert und das „Rauschen“ in erregenden Schaltkreisen reduziert. Ziel ist es, die Lautstärke im Hippocampus zu reduzieren, um das Dopaminsystem „downstream“ zu normalisieren. In der Klinik wird Evenamide als Ergänzung zu Antipsychotika untersucht; hier ist eine präklinische Tierstudie.
• Warum das MAM-Modell gewählt wurde. Dies ist ein neurologisches Entwicklungsmodell für Schizophrenie bei Ratten, bei dem erwachsene Nachkommen durchgängig Folgendes aufweisen:
  1. hyperaktiver vHipp,
  2. Hyperdopaminergie (mehr spontan aktive DA-Neuronen im VTA),
  3. Defizite im Gedächtnis und im Sozialverhalten.
     Das heißt, das Modell reproduziert die Schlüsselverbindungen „Hippocampus → Dopamin → Verhalten“ gut.
• Die Hauptfrage der Arbeit: Wenn wir die Übererregbarkeit des Hippocampus gezielt mit Dasenamid reduzieren, wird es möglich sein:
  1. die Dopaminaktivität im VTA normalisieren,
  2. Verbesserung des Gedächtnisses/Sozialverhaltens,
  3. zeigen, dass der Applikationspunkt genau vHipp ist (über lokale Injektionen)?
• Warum dies in der Praxis notwendig ist: Wenn der Ansatz bei Menschen funktioniert, könnte er Standardbehandlungspläne ergänzen und negative und kognitive Symptome besser abdecken – bei denen die D2-Blockade traditionell eine „Schwachstelle“ darstellt.

Was haben sie getan?

• Es wurde ein validiertes MAM-Modell der Schizophrenie verwendet: trächtigen Ratten wurde am 17. Tag Methylazoxymethanol (MAM) injiziert; die erwachsenen Nachkommen wiesen wichtige pathophysiologische Merkmale auf: ventrale Hippocampus-Hyperaktivität → VTA-Hyperdopaminergie, kognitive und soziale Beeinträchtigung.
• Die Elektrophysiologie wurde im VTA und vHipp bei erwachsenen Männern und Frauen aufgezeichnet, die Erkennung neuer Objekte und die soziale Annäherung wurden getestet und die systemische Verabreichung von Dazenamid (3 mg/kg, ip) wurde mit lokalen Injektionen in den vHipp (1 μM) verglichen.

Wichtigste Ergebnisse

• Der Dopaminspiegel normalisierte sich. MAM-Ratten haben normalerweise „zusätzliche“ spontan aktive DA-Neuronen im VTA; Dazhenamid reduzierte diese Zahl bei beiden Geschlechtern auf Kontrollwerte. Lokale Injektionen in den vHipp hatten den gleichen Effekt, was darauf hindeutet, dass der „Anwendungspunkt“ tatsächlich im Hippocampus liegt.
• Der Hippocampus hat sich abgekühlt. Bei MAM-Tieren „feuert“ vHipp häufiger; das Medikament reduzierte die Feuerrate der Pyramidenneuronen.
• Gedächtnis und Sozialität. Systemisches Daezinamid stellte das Wiedererkennungsgedächtnis bei Männern und Frauen wieder her; soziale Defizite waren bei Männern ausgeprägt und verschwanden nach der Behandlung.

Warum ist das wichtig?

• Schizophrenie ist mehr als nur eine „positive“ Symptomatik. Klassische Antipsychotika unterdrücken Wahnvorstellungen/Halluzinationen meist durch eine D2-Blockade; negative und kognitive Symptome bleiben oft bestehen. Die Top-down-Idee der Beruhigung des Hippocampus, die das Dopaminsystem „erschüttert“, gewinnt seit Jahren an Bedeutung. Dagenamid, ein Natriumkanalmodulator und Glutamatfreisetzungsreduzierer, passt gut in diese Logik.
• Präzision des Treffers. Die Tatsache, dass die lokale Injektion in vHipp den Dopaminspiegel im VTA normalisiert, ist ein starkes Argument: Das Medikament wirkt auf Schaltkreisebene, nicht „allgemein im Gehirn“. Dies ist ein wichtiger Meilenstein für die Entwicklung von Medikamenten, die auf die Übererregbarkeit des Hippocampus als „oberen Schalter“ der Psychose abzielen.

Was ist das für ein Medikament und wo ist es in der Klinik?

• Dagenamid ist ein selektiver VGSC-Blocker (Natriumkanalblocker), der Übererregbarkeit und abnormale Glutamatfreisetzung reduziert; es schont D2 und andere wichtige Zielmoleküle im ZNS. In frühen Studien als Ergänzung zu Antipsychotika zeigte es Anzeichen für Wirksamkeit und wurde von Patienten mit unzureichender Reaktion/Resistenz gut vertragen; eine Phase-III-Studie (ENIGMA-TRS) läuft derzeit. Wichtig: Der vorliegende Artikel ist eine präklinische Studie an Nagetieren und kein Nachweis eines klinischen Nutzens.

Ein Löffel Realismus

• Dies ist ein Modell, keine Krankheit beim Menschen: Auswirkungen auf das Gedächtnis/Sozialverhalten bei Ratten sind keine Garantie für den klinischen Erfolg. Es sind randomisierte kontrollierte Studien erforderlich, bei denen die primären Endpunkte negative und kognitive Symptome sowie die langfristige Sicherheit sind.
• Im Modell blieben Geschlechtsunterschiede teilweise erhalten (der soziale Defekt lag bei den Männern) – in der Klinik sind auch Unterschiede nach Geschlecht, Stadium und Verlaufsart möglich.

Wie geht es weiter?

Die Forscher schlagen vor, Daeghenamid in Designs zu testen, die auf kognitive/negative Symptome abzielen, und die Hippocampus → Dopamin-Hypothese beim Menschen mittels bildgebender Verfahren und Neurophysiologie (fMRI/MEG, EEG-Biomarker für Übererregbarkeit) zu validieren. Parallel dazu werden Selektionsbiomarker entwickelt, um herauszufinden, wer am stärksten auf der vHipp→VTA-Achse „lebt“ und von einem solchen Mechanismus profitieren kann.

Abschluss

In einem Nagetiermodell der Schizophrenie dämpft Dagenamid die Überhitzung des Hippocampus, die das Dopaminsystem „laut“ hält, und verbessert das Verhalten. Dies bestärkt die Annahme, dass es sich lohnt, weiter oben im Kreislauf anzugreifen, nicht nur an den D2-Rezeptoren, um die Wirkung der Therapie über positive Symptome hinaus zu verlängern. Nun ist es Zeit für klinische Studien.