RSPO2: Ein neuer „Motor“ für metastasierten Prostatakrebs

Eine neue Studie hat gezeigt, dass Veränderungen im RSPO2-Gen bei einem signifikanten Anteil von Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs auftreten und mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf einhergehen. RSPO2 verstärkt epithelial-mesenchymale Transition (EMT), ist mit „androgenunabhängigen“ Subtypen assoziiert und kann den Tumor dazu bringen, einer Hormontherapie zu widerstehen. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Oncotarget veröffentlicht.

Hintergrund

• Warum noch einmal Wnt-Signalisierung? Der Wnt/β-Catenin-Signalweg ist einer der Haupttreiber von Tumorplastizität, -migration und Arzneimittelresistenz. Proteine der R-Spondin-Familie (RSPO1–4) verstärken das Wnt-Signal über LGR4/5/6-Rezeptoren, indem sie die E3-Ligasen RNF43/ZNRF3 unterdrücken und so die Wnt-Rezeptoren auf der Membran „konservieren“. RSPO verfügt sowohl über LGR-abhängige als auch alternative Signalverstärkungsmechanismen. Dies macht RSPO zu vielversprechenden onkogenen Modulatoren.
• In der Prostata sind „Core-Wnt“-Mutationen selten, was auf Bypass-Signalwege schließen lässt. Direkte CTNNB1-Mutationen (β-Catenin) bei Prostatakrebs wurden historisch nur in etwa 5 % der Tumoren gefunden; APC-Veränderungen sind ebenfalls nicht dominant. Daher besteht das Interesse an Wnt-„Add-ons“ – wie RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 –, die den Signalweg ohne klassische Mutationen aktivieren können.
• Klinischer Kontext: Vermeidung einer Androgenabhängigkeit. Die derzeitige Therapie basiert auf der Blockade des Androgenrezeptors (AR), doch einige Tumoren entwickeln unter Behandlungsdruck einen AR-unabhängigen Phänotyp (einschließlich des doppelt negativen Prostatakarzinoms, DNPC). DNPC ist durch Verschiebungen in Richtung Wnt/β-Catenin, HGF/MET und FGF/MAPK gekennzeichnet – dies ist mit Metastasierung und Resistenz assoziiert.
• Warum RSPO2 im Fokus steht: Neue Analysen großer Kohorten von Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs haben die RSPO-Familie direkt miteinander verglichen. Es zeigte sich, dass RSPO2-Veränderungen häufiger auftreten als andere RSPOs und einige Wnt-Knoten und mit einem aggressiveren Verlauf verbunden sind – was RSPO2 zu einem Kandidaten für die Progression macht. Diese Ergebnisse werden in der Originalarbeit von Oncotarget dargelegt und in News-Medical nachgetragen.
• Therapeutische Implikationen und Grenzen des Fachgebiets. Die Idee, Wnt/RSPO gezielt anzusprechen, erscheint attraktiv (z. B. PORCN-Inhibitoren wie WNT974/LGK974 oder Antikörper gegen Frizzled), aber klinische Studien wurden oft durch Toxizität (einschließlich Knochenereignissen) und enge therapeutische Fenster eingeschränkt – dies veranlasst uns, nach weiteren „Spot“-Knotenpunkten wie RSPO2 zu suchen.
• Grundlegende Basis für die Arzneimittelentwicklung. Jüngste Strukturarbeiten an LGR4–RSPO2–ZNRF3 zeigen, wie die Komplexe Konformationen neu anordnen und Wnt-Signale auslösen. Dies liefert molekulare Hinweise für die Entwicklung von Antikörpern/Inhibitoren gegen das RSPO-Modul.

Was haben sie getan?

Die Wissenschaftler analysierten große genomische Kohorten von primärem und metastasiertem Prostatakrebs (einschließlich SU2C-2019) und verglichen vier Mitglieder der R-Spondin-Familie (RSPO1/2/3/4) mit Schlüsselkomponenten des Wnt/β-Catenin-Signalwegs (APC, CTNNB1). Anschließend testeten sie die Wirkung von RSPO2 in Labormodellen: Expression von Signalwegen, Proliferation, EMT-Markergene sowie strukturelle Unterschiede des RSPO2-Proteins zu anderen R-Spondinen.

Wichtigste Ergebnisse

• RSPO2 ist das am häufigsten veränderte Familienmitglied. Bei metastasiertem Prostatakrebs wurde bei etwa 22 % der SU2C-Patienten eine RSPO2-Amplifikation festgestellt, was höher ist als die Häufigkeit von CTNNB1-Veränderungen und vergleichbar/höher als APC. Insgesamt ist RSPO2 in 16 Datensätzen das am häufigsten veränderte Familienmitglied.
• Schlechteres Überleben und „bösartige“ Merkmale. Träger einer RSPO2-Amplifikation hatten ungünstigere Parameter (krankheits-/progressionsfreies Überleben), höhere TMB und Aneuploidie; RSPO2-Amplifikationen kamen häufiger in Metastasen als in Primärtumoren vor.
• Auslösen des „Migrationsmodus“. In Zellmodellen verstärkte die Überexpression von RSPO2 den EMT-Signalweg und die Transkriptionsfaktoren ZEB1/ZEB2/TWIST1; dieser Effekt wurde bei der Überexpression von CTNNB1 unter denselben Bedingungen nicht beobachtet.
• Abkehr von der AR-Abhängigkeit. Transkriptomischen Daten zufolge korrelierte RSPO2 negativ mit der Aktivität des Androgenrezeptors (AR) und Markern von AR-Subtypen und umgekehrt positiv mit Signalen und Faktoren, die für den „doppelt negativen“ Subtyp (DNPC) charakteristisch sind, der nicht auf AR angewiesen ist und oft mit Behandlungsresistenz einhergeht.

Warum ist das wichtig?

Die Therapie von metastasiertem Prostatakrebs basiert seit Jahrzehnten auf der Blockade des Androgenrezeptors. Einige Tumoren (einschließlich DNPC) entwickeln jedoch ein AR-unabhängiges Verhalten, bei dem alternative Signalwege (FGF/MAPK, Wnt usw.) die Hauptrolle spielen – in diesen Fällen sprechen Standard-Antiandrogene schlechter an. Die neue Arbeit ergänzt RSPO2 als mögliche Treiber dieser Entwicklung und erklärt, warum die Krankheit bei manchen Patienten migriert und therapieresistenter wird.

Ein kleiner Kontext: Was ist RSPO

R-Spondin-Proteine (RSPO1–4) sind sezernierte Modulatoren des Wnt-Signalwegs: Über LGR4/5/6-Rezeptoren und ZNRF3/RNF43-Ligasen erhöhen sie die Verfügbarkeit von Wnt-Rezeptoren auf der Membran und verstärken dadurch die β-Catenin-Signalgebung. RSPO2/RSPO3 gelten als die aktivsten Proteine und können auch außerhalb des klassischen LGR-abhängigen Mechanismus wirken. In der Onkologie wurden RSPO-Umlagerungen und -Überexpression bei verschiedenen Tumorarten beschrieben.

Was kann dies den Patienten bringen?

• Neues Ziel. RSPO2 ist ein sezerniertes Protein; die Autoren weisen ausdrücklich darauf hin, dass blockierende Antikörper oder ähnliche Medikamente möglicherweise zur Unterdrückung RSPO2-abhängiger Tumoren nützlich sind und die noch begrenzten Wnt-Zielansätze ergänzen/ersetzen könnten.
• Stratifizierungsbiomarker. RSPO2-Amplifikation/Überlastung kann helfen, Patienten mit einem Risiko für einen AR-unabhängigen Verlauf zu identifizieren, bei denen alternative Kombinationen und eine engmaschigere Überwachung früher in Betracht gezogen werden sollten. Dies bedarf einer klinischen Validierung.

Einschränkungen

Dabei handelt es sich hauptsächlich um Assoziationsanalysen in großen Kohorten sowie In-vitro-Experimente. Die Arbeit muss noch klinisch getestet werden: Inwieweit die Unterdrückung von RSPO2 tatsächlich das Überleben verbessert und wie dieser Knoten beim Menschen sicher angesteuert werden kann.

Quellen: Oncotarget -Hauptartikel (veröffentlicht am 25. Juli 2025) und Nachrichtenartikel (11. August 2025); Übersicht über die Rolle von RSPO in der Onkologie; Materialien zum Subtyp des AR-unabhängigen/DNPC-Prostatakarzinoms. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758