Untersuchung des Mechanismus von Arzneimittelausschlägen auf der Haut

Obwohl Medikamente Patienten oft helfen, ihre Beschwerden zu heilen oder zu lindern, leiden weltweit jedes Jahr Millionen von Menschen unter unvorhersehbaren toxischen Reaktionen auf Medikamente. Besonders häufig sind Arzneimittelausschläge, die Symptome wie Rötungen, Blasen und Juckreiz der Haut mit sich bringen.

Schwere Arzneimittelreaktionen können lebensbedrohlich sein und langfristige Folgen haben. Daher ist das Verständnis, wie und warum Arzneimittelreaktionen auftreten, ein wichtiges Forschungsgebiet der Medizin.

Frühere Studien haben spezifische Varianten bestimmter Gene als mögliche Auslöser von Arzneimittelausschlägen identifiziert. Wissenschaftler gehen davon aus, dass Gene, die das humane Leukozytenantigen (HLA) kodieren – ein Protein auf der Oberfläche weißer Blutkörperchen, das eine wichtige Rolle im Immunsystem spielt –, an der Entstehung von Arzneimittelausschlägen beteiligt sind. Aktuelle Theorien können jedoch nicht erklären, warum HLA-bedingte Arzneimittelausschläge typischerweise auf der Haut und nicht in verschiedenen Organen des Körpers auftreten.

Um diese Wissenslücke zu schließen, führte ein Forschungsteam, darunter die Fakultätsmitglieder Shigeki Aoki, Kousei Ito und Akira Kazaoka von der Chiba University Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences, eine eingehende Studie zum Zusammenhang zwischen HLA und Arzneimittelausschlägen durch. Ihre Ergebnisse wurden in PNAS Nexus veröffentlicht.

Die Forscher führten zunächst eine Reihe von Experimenten an Keratinozyten von Mäusen durch, dem häufigsten Zelltyp der Haut. Diese Keratinozyten wurden so verändert, dass sie eine spezifische Variante des HLA-Gens namens HLA-B57:01 exprimieren, die spezifisch an das antivirale Medikament Abacavir bindet. Anschließend bestätigten sie diese Ergebnisse an genetisch veränderten Mäusen mit HLA-B 57:01, die Abacavir ausgesetzt wurden.

Die Forscher fanden heraus, dass Keratinozyten, die HLA-B*57:01 exprimieren und Abacavir ausgesetzt sind, Stressreaktionen des endoplasmatischen Retikulums (ER) zeigten, wie beispielsweise eine sofortige Kalziumfreisetzung ins Zytosol und eine erhöhte Expression des Hitzeschockproteins 70 (HSP70). Sie beobachteten außerdem eine erhöhte Zytokinproduktion und Immunzellmigration. Die Abacavir-Exposition verursachte eine HLA-Fehlfaltung im ER, was zu ER-Stress führte.

Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass ER-Stress durch 4-Phenylbutyrat (4-PB) reduziert werden kann. Durch die Beseitigung dieses Stresses konnten sie das Auftreten schwerer Arzneimittelausschlagsymptome unterdrücken. Dieses neue Wissen könnte die Grundlage für innovative Behandlungsmöglichkeiten von Arzneimittelausschlägen bilden.

Doch wie unterscheiden sich diese neuen Informationen von dem, was man bereits über HLA wusste?

„HLA-Moleküle sind ein integraler Bestandteil unseres Immunsystems. Sie präsentieren typischerweise fremde Antigene den weißen Blutkörperchen, die diese Antigene als körperfremd oder körperfremd einstufen. In dieser etablierten Rolle spielt HLA normalerweise eine sekundäre Rolle“, erklärt Dr. Aoki.

„Unsere Studie hebt jedoch eine neue Funktion des HLA-Moleküls in Hautzellen hervor. Wir haben festgestellt, dass ein bestimmter HLA-Genotyp in Keratinozyten bestimmte Medikamente als fremd erkennen und eine Stressreaktion des endoplasmatischen Retikulums auslösen kann.“

Zusammenfassend enthüllen die Ergebnisse dieser Studie eine neue Rolle von HLA-Proteinen bei der Erkennung und Reaktion auf potenzielle Bedrohungen in Hautzellen. Ihre Funktionen könnten somit weit über die bloße Präsentation von Antigenen gegenüber dem Immunsystem hinausgehen. Da die HLA-Variante eines Menschen durch genetische Tests bestimmt werden kann, könnte diese Studie zudem dazu beitragen, präventive Maßnahmen und Diagnosemethoden gegen schwere Arzneimittelnebenwirkungen zu entwickeln.

Laut Dr. Aoki entspricht dies den aktuellen Trends und Entwicklungen in der Medizin. „In zehn Jahren erwarten wir den Beginn des Zeitalters des ‚umfassenden Genoms‘, in dem personalisierte Medizin auf der Grundlage individueller Genome zur Standardpraxis wird“, kommentiert er.

„Aufgrund der Ergebnisse dieser Studie sind wir davon überzeugt, dass ein umfassendes Verständnis der Mechanismen, die HLA-abhängigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen zugrunde liegen, eine sichere medizinische Versorgung ermöglichen wird, sodass den Patienten unnötiges Leid durch Nebenwirkungen erspart bleibt.“

Insgesamt könnte die künftige Forschung auf diesem Gebiet das Auftreten von Arzneimittelausschlägen minimieren und Menschen vor potenziell tödlichen Nebenwirkungen von Medikamenten bewahren.