Verbesserung der Mitochondrien kehrt die Proteinansammlung bei Alterung und Alzheimer um

Es ist seit langem bekannt, dass ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit und der meisten anderen neurodegenerativen Erkrankungen die Bildung unlöslicher Proteinaggregate im Gehirn ist. Auch während des normalen Alterns ohne Krankheit sammeln sich unlösliche Proteine an.

Bisherige Ansätze zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit haben sich nicht mit dem Beitrag der Proteinunlöslichkeit als allgemeinem Phänomen befasst, sondern sich auf ein oder zwei unlösliche Proteine konzentriert. Kürzlich schlossen Forscher des Buck Institute eine systematische Studie an Würmern ab, die ein komplexes Bild der Zusammenhänge zwischen unlöslichen Proteinen bei neurodegenerativen Erkrankungen und dem Alterungsprozess zeichnet. Darüber hinaus zeigte die Arbeit eine Intervention auf, die die toxischen Auswirkungen von Aggregaten durch Verbesserung der mitochondrialen Gesundheit umkehren kann.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die gezielte Bekämpfung unlöslicher Proteine eine Strategie zur Vorbeugung und Behandlung einer Vielzahl altersbedingter Krankheiten darstellen könnte“, sagte Dr. Edward Anderton, Postdoktorand im Labor von Gordon Lithgow und einer der Erstautoren der im Fachjournal GeroScience veröffentlichten Studie.

„Unsere Studie zeigt, wie die Erhaltung gesunder Mitochondrien die mit Alterung und Alzheimer verbundene Proteinaggregation bekämpfen kann“, sagte Dr. Manish Chamoli, Postdoktorand im Labor von Gordon Lithgow und Julie Andersen und einer der Erstautoren der Studie. „Durch die Verbesserung der mitochondrialen Gesundheit können wir diese schädlichen Auswirkungen möglicherweise verlangsamen oder umkehren und so neue Behandlungsmöglichkeiten sowohl für das Altern als auch für altersbedingte Krankheiten eröffnen.“

Die Ergebnisse stützen die gerontologische Hypothese

Der starke Zusammenhang zwischen unlöslichen Proteinen, die zur normalen Alterung beitragen, und Erkrankungen unterstützt auch ein umfassenderes Bild davon, wie Alterung und damit verbundene Erkrankungen entstehen.

„Wir würden argumentieren, dass diese Arbeit die Hypothese der Gerontologie, dass es einen gemeinsamen Weg sowohl zur Alzheimer-Krankheit als auch zum Altern selbst gibt, wirklich unterstützt. Altern verursacht Krankheiten, aber die Faktoren, die zu Krankheiten führen, treten sehr früh auf“, sagte Dr. Gordon Lithgow, Buck-Professor, Vizepräsident für akademische Angelegenheiten und leitender Autor der Studie.

Die Tatsache, dass das Team ein unlösliches Kernproteom entdeckte, das mit zahlreichen Proteinen angereichert war, die zuvor nicht in Betracht gezogen worden waren, schafft neue Forschungsziele, sagte Lithgow. „In gewisser Weise wirft dies die Frage auf, ob wir uns genauer ansehen sollten, wie Alzheimer bei sehr jungen Menschen aussieht“, sagte er.

Jenseits von Amyloid und Tau

Die bisherige Alzheimerforschung konzentrierte sich größtenteils auf die Ansammlung zweier Proteine: Amyloid-Beta und Tau. Doch diese unlöslichen Aggregate enthalten laut Anderton tatsächlich Tausende anderer Proteine, deren Rolle bei Alzheimer bislang unbekannt war. Darüber hinaus haben sein und andere Labore beobachtet, dass sich unlösliche Proteine auch während des normalen Alterungsprozesses ohne Krankheit ansammeln. Mischen diese unlöslichen Proteine älterer Tiere im Reagenzglas mit Amyloid-Beta, beschleunigen sie die Amyloid-Aggregation.

Das Team fragte sich, welcher Zusammenhang zwischen der Ansammlung von Alzheimer-Aggregaten und dem Altern ohne die Krankheit besteht. Mit Fokus auf Amyloid-Beta verwendeten sie einen Stamm des mikroskopischen Wurms Caenorhabditis elegans, der seit langem in der Alterungsforschung verwendet wird und genetisch so verändert wurde, dass er menschliches Amyloid-Protein produziert.

Anderton sagte, das Team vermute, dass Beta-Amyloid eine gewisse Unlöslichkeit anderer Proteine verursachen könnte. „Wir fanden heraus, dass Beta-Amyloid selbst bei sehr jungen Tieren massive Unlöslichkeit verursacht“, sagte Anderton. Sie fanden heraus, dass es eine Untergruppe von Proteinen gibt, die sehr anfällig für Unlöslichkeit zu sein scheint, entweder durch die Zugabe von Beta-Amyloid oder während des normalen Alterungsprozesses. Sie nannten diese anfällige Untergruppe das „unlösliche Kernproteom“.

Das Team zeigte außerdem, dass der Kern des unlöslichen Proteoms mit Proteinen gefüllt ist, die bereits mit einer Reihe neurodegenerativer Erkrankungen außer Alzheimer in Verbindung gebracht wurden, darunter Parkinson, Huntington und Prionenerkrankungen.

„Unsere Studie zeigt, dass Amyloid als Motor dieser normalen altersbedingten Aggregation fungieren könnte“, sagte Anderton. „Wir haben nun, glaube ich, zum ersten Mal klare Beweise dafür, dass sowohl Amyloid als auch Alterung dieselben Proteine auf ähnliche Weise beeinflussen. Es handelt sich möglicherweise um einen Teufelskreis, in dem Alterung Unlöslichkeit verursacht und Amyloid-Beta ebenfalls Unlöslichkeit verursacht – und diese beiden Faktoren verstärken sich gegenseitig.“

Das Amyloid-Protein ist für die Würmer hochgiftig, und das Team suchte nach einer Möglichkeit, diese Toxizität umzukehren. „Da Hunderte mitochondriale Proteine sowohl im Alter als auch nach der Expression von Beta-Amyloid unlöslich werden, dachten wir, wenn wir die Qualität der mitochondrialen Proteine mit einer Verbindung verbessern könnten, könnten wir vielleicht einige der negativen Auswirkungen von Beta-Amyloid umkehren“, sagte Anderton. Genau das fanden sie mit Urolithin A, einem natürlichen Metaboliten, der im Darm beim Verzehr von Himbeeren, Walnüssen und Granatäpfeln produziert wird und bekanntermaßen die mitochondriale Funktion verbessert: Es verzögerte die toxischen Wirkungen von Beta-Amyloid deutlich.

„Unsere Daten zeigten deutlich die Bedeutung der Mitochondrien“, sagte Anderton. Eine Erkenntnis, so die Autoren, sei, dass die Gesundheit der Mitochondrien entscheidend für die allgemeine Gesundheit sei. „Mitochondrien stehen in engem Zusammenhang mit dem Alterungsprozess. Sie haben eine starke Verbindung zu Beta-Amyloid“, sagte er. „Ich denke, unsere Studie ist eine der wenigen, die zeigt, dass die Unlöslichkeit und Aggregation dieser Proteine eine Verbindung zwischen beiden Prozessen darstellen könnte.“

„Da Mitochondrien für all das so wichtig sind, besteht eine Möglichkeit, den Kreislauf des Zellverfalls zu durchbrechen, darin, beschädigte Mitochondrien durch neue zu ersetzen“, sagte Lithgow. „Und wie erreicht man das? Durch Bewegung und eine gesunde Ernährung.“