„Versteckte Antibiotika“: Eine neue Klasse antimykotischer Substanzen in einem weit verbreiteten Pilz gefunden

Wissenschaftler haben nachgewiesen, dass, wenn man „Rohextrakte“ von Mikroorganismen nicht als Ganzes testet, sondern sie zunächst in Fraktionen auftrennt und bekannte Moleküle mithilfe von Massenspektren schnell herausfiltert, in denselben Proben versteckte Wirkstoffe zum Vorschein kommen. So stießen sie auf Coniotine – seltene lineare Lipoeptibiotika aus dem Pilz Coniochaeta hoffmannii. Coniotin A erwies sich als wirksam gegen die „Problempilze“ der WHO-Liste: Candida auris, Candida albicans, Cryptococcus neoformans und Aspergillus fumigatus; außerdem greift es das β-Glucan der Zellwand an, wodurch die Zelle ihre Wand „wiederaufbaut“ und anfälliger für Caspofungin wird. Die Arbeit wurde inNature Communications veröffentlicht.

Hintergrund

• Warum werden neue Antimykotika so dringend benötigt? Klinisch gibt es bereits mehrere Hauptklassen systemischer Wirkstoffe (Azole, Polyene, Echinocandine; seit kurzem auch Ibrexafungerp, Rezafungin usw.), und die Resistenzen wachsen schneller, als neue Wirkstoffe mit neuen Zielmolekülen entstehen. Analysen der Entwicklungspipeline zeigen: Es gibt Fortschritte, aber das Zeitfenster für die Entwicklung ist noch eng.
• Warum Candida auris? Es handelt sich um einen nosokomialen Hefepilz, der häufig zu Multiresistenzen, Krankenhausausbrüchen und schweren Folgen führt. Die WHO hat ihn zusammen mitC. albicans, A. fumigatus und C. neoformans als kritisch eingestuft. Die CDC-Richtlinien legen besonderen Wert auf Empfindlichkeitstests und Resistenzüberwachung.
• Das Problem der Echinocandine (Caspofungin usw.). Sie sind die „Hauptstütze“ der invasiven Candidiasis-Therapie: Sie blockieren die Synthese von β-1,3-D-Glucan in der Zellwand. Allerdings finden sich bei C. auris zunehmend FKS1-Mutationen, die die Empfindlichkeit gegenüber Echinocandinen verringern – daher das Interesse an Molekülen, die die Wirkung von Caspofungin „einhaken“ oder seine Schwachstellen umgehen.
• Woher neue Molekülgerüste kommen könnten. Historisch gesehen sind natürliche Produkte von Pilzen und Bakterien die Hauptquelle für antiinfektiöse Chemotypen. Rohextrakte sind jedoch oft mit dominanten bekannten Verbindungen überladen. Moderne Screenings basieren daher auf einer vorläufigen Fraktionierung und Dereplikation mittels LC-MS/MS und molekularen Netzwerken (GNPS, SNAP-MS), um die „sehr bekannten“ Substanzen schnell herauszufiltern und seltene Metabolite zu erfassen.
• Was sind Peptaibiotika? Es handelt sich um lineare, nichtribosomale Peptide, die reich an der ungewöhnlichen Aminosäure Aib sind und vor allem in Pilzen der Gattung Trichoderma vorkommen. Die Klasse ist bekannt für ihre Membranaktivität und Resistenz gegen Proteolyse. Lipopeptaibiotika sind ihre „fettschwänzige“ Variante. Vor diesem Hintergrund erweitert die Entdeckung von Coniotinen in Coniochaeta die Geographie der Klasse und liefert ein neues chemisches „Skelett“.
• Die Neuerungen der vorliegenden Arbeit: Die Autoren zeigten, dass eine Bibliothek vorfraktionierter mikrobieller Extrakte und eine schnelle MS-Dereplikation die Ausbeute an „wirklich neuen“ Kandidaten drastisch steigerten. Auf dieser Plattform isolierten sie die Coniotine A–D – Lipopeptaibiotika, die gegen C. auris und andere klinisch relevante Pilze wirksam sind. Das Zielmolekül ist Zellwand-β-Glucan; die Wirkung führt zu Synergieeffekten mit Caspofungin. Dies ist sowohl ein neuer Mechanismus (Membranaktivität wurde häufiger für Peptaibiotika beschrieben) als auch eine praktische Idee für Kombinationen, bei denen Echinocandine „durchhängen“.
• Warum all dies in der Praxis?C. auris mit FKS-Mutationen und Biofilmen schränkt die Therapieauswahl bereits ein. Neue Moleküle, die in die Wandarchitektur eingreifen und Echinocandine verstärken, sind ein vielversprechender Weg, um das Risiko eines Behandlungsversagens und einer Bypass-Resistenz zu verringern.

Wie der „Neuling“ gefunden wurde

Die Forscher stellten eine Bibliothek vorfraktionierter Extrakte von Bakterien und Pilzen zusammen und ließen sie gegen zwei Candida-Arten laufen, C. auris und C. albicans. Dieser Ansatz erhöhte die Anzahl der Treffer im Vergleich zu Rohextrakten dramatisch und ermöglichte eine schnelle Dereplikation bekannter Klassen (Enniatine, Surfactine, Tunicamycine) aus MS/MS-Fingerabdrücken, wobei der Schwerpunkt auf dem unbekannten Aktivitätspeak von Coniochaeta lag. Geleitet von der Aktivität der Fraktionen isolierte das Team vier verwandte Moleküle, die Coniotine A–D. Ihre Abstammung wurde durch einen hybriden PKS–NRPS-Cluster (~182 kb; 21 NRPS-Module – genau 21 Aminosäurereste des Peptids) bestätigt. Der Cluster enthält viele ungewöhnliche Aminosäuren (z. B. α-Aminobuttersäure, Aib), was typisch für Peptibiotika ist und mit ihrer Resistenz gegen Proteolyse in Verbindung gebracht wird.

Wie viel „nimmt“ der Pilz (MIC aus der Tabelle)

In Empfindlichkeitstests (Mikrobrühe-Verdünnung) zeigte Coniotin A:

• C. auris (resistente klinische Isolate): MHK 8 μg/ml bei drei Stämmen; 4 μg/ml bei einem. Zum Vergleich: Caspofungin bei diesen Stämmen: MHK 64 μg/ml und Fluconazol – > 64 μg/ml.
• A. fumigatus (einschließlich FluR): MHK 4 μg/ml; Fluconazol ist unwirksam (> 64 μg/ml) und Caspofungin ist schwach (64 μg/ml).
• C. neoformans H99: MHK 4 μg/ml.

Ein weiterer Vorteil ist die Selektivität: Bei menschlichen Erythrozyten begann die Hämolyse erst bei >256 μg/ml, was deutlich „weiter“ ist als die therapeutischen Werte für Amphotericin B (8 μg/ml im gleichen Test).

So funktioniert es

Coniotin A reichert sich nicht im Inneren der Zelle an und gelangt an die Oberfläche:

• Bindet an Zellwand-β-Glucan (Pull-Down-Massenspektrometrie),
• Verhindert den Abbau von Laminarin durch β-1,3-Glucanase und hemmt die Aktivierung von Faktor G (Glucatell®-Reagenz),
• Es induziert eine Wandumbaureaktion (Chitinwachstum, verdickte Septen) und morphologische Störungen, die in konfokalen und TEM-Bildern sichtbar sind.
  Infolgedessen wird C. auris empfindlicher gegenüber Caspofungin: In einem Schachbrettmuster senkt die Kombination die Caspofungin-MHK drastisch auf den klinischen CLSI-Schwellenwert von 2 μg/ml für „schwere“ Isolate.

Gibt es lebende Modelle?

Ja, aber noch nicht bei Säugetieren: In einem C. elegans-Modell reduzierte Coniotin A (8 μg/ml) die Besiedlung durch C. albicans und verlängerte die Lebensdauer von Würmern, die mit multiresistentem C. auris infiziert waren, im Vergleich zu Amphotericin B und Kontrollgruppe. Dies ist eine kurze „Tech-Demo“ des Potenzials; Säugetiere sind der nächste Schritt.

Warum ist das wichtig?

• Neue Klassen werden dringend benötigt. Die Klinik verfügt nur über drei Hauptgruppen systemischer Antimykotika; die Resistenzen nehmen zu, und Candida auris hat auf der WHO-Liste höchste Priorität. Daher ist jedes „neue Gerüst“ eines Moleküls mit einem anderen Mechanismus Gold wert.
• Die Plattform ist ein Geschenk des Himmels. Der Ansatz selbst – kostengünstige Fraktionierung + schnelles MS-Screening und Dereplikation – hilft, seltene, „gedämpfte“ Metaboliten zu erfassen, die vor dem Hintergrund dominanter Verbindungen im Rohextrakt verloren gehen. Dies ist für akademische Labore skalierbar, nicht nur für große Pharma-Screenings.
• Kombinationen mit Echinocandinen: Ein präziser Treffer auf das oberflächliche β-Glucan verankert Caspofungin an seinem Ziel – eine logische Strategie zur Überwindung der C. auris -Resistenz.

Ein Haar in der Suppe und Pläne

Es liegen noch keine Daten von Säugetieren vor: Wir müssen die Pharmakokinetik, Toxikologie und das therapeutische Fenster prüfen und eine Darreichungsform wählen (angesichts der physikalischen Chemie des Moleküls höchstwahrscheinlich parenteral oder topisch). Struktur und Kontakt mit β-Glucan müssen mittels NMR/Kristallographie geklärt und das Resistenzrisiko unter längerer Belastung geprüft werden. Coniotine scheinen jedoch bereits jetzt echte Kandidaten für den präklinischen Einsatz zu sein, und die Plattform selbst eröffnet einen Weg zu weiteren „versteckten“ natürlichen Antimykotika.

Quelle: Chen X. et al. Coniontine, Lipopetaibiotika mit Wirkung gegen Candida auris, identifiziert aus einer mikrobiellen Naturstofffraktionierungsbibliothek. Nature Communications 16, 7337 (2025), veröffentlicht am 8. August 2025. MIC-Tabelle und wichtige Mechanismus-Experimente im Hauptartikel.