Warum haben nicht rauchende Lungenkrebspatienten einen schlechteren Verlauf?

Forscher vom University College London (UCL), dem Francis Crick Institute und AstraZeneca haben den Grund entdeckt, warum gezielte Behandlungen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bei manchen Patienten nicht wirken, insbesondere bei jenen, die nie geraucht haben.

Eine in Nature Communications veröffentlichte Studie zeigt, dass Lungenkrebszellen mit zwei spezifischen genetischen Mutationen eher dazu neigen, ihre genomische Last zu verdoppeln, was ihnen hilft, die Behandlung zu überleben und Resistenzen dagegen zu entwickeln.

In Großbritannien ist Lungenkrebs die dritthäufigste Krebsart und die häufigste Krebstodesursache. Rund 85 % der Patienten mit Lungenkrebs leiden an nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Dieser ist die häufigste Krebsart bei Patienten, die nie geraucht haben. Unabhängig davon ist Lungenkrebs bei Nichtrauchern die fünfthäufigste Krebstodesursache weltweit.

Die häufigste genetische Mutation bei NSCLC betrifft das Gen für den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), das Krebszellen schneller wachsen lässt. Sie tritt in etwa 10–15 % der NSCLC-Fälle in Großbritannien auf, insbesondere bei Patienten, die nie geraucht haben.

Die Überlebensrate hängt vom Stadium des Krebses ab und nur etwa ein Drittel der Patienten mit NSCLC im Stadium IV und einer EGFR-Mutation überlebt drei Jahre.

Lungenkrebstherapien, die auf diese Mutation abzielen, sogenannte EGFR-Hemmer, gibt es seit über 15 Jahren. Während die Krebstumore einiger Patienten durch EGFR-Hemmer schrumpfen, sprechen andere Patienten, insbesondere solche mit einer zusätzlichen Mutation im p53-Gen (das bei der Unterdrückung von Tumoren eine Rolle spielt), nicht auf die Behandlung an und haben deutlich schlechtere Überlebensraten. Wissenschaftler und Kliniker konnten jedoch keine Erklärung dafür finden.

Um die Antwort zu finden, analysierten die Forscher Daten aus Studien mit AstraZenecas neuestem EGFR-Inhibitor Osimertinib erneut. Sie untersuchten Basis-Scans und die ersten Folge-Scans nach mehreren Behandlungsmonaten bei Patienten mit einer EGFR-Mutation oder einer EGFR- und p53-Mutation.

Das Team verglich jeden Tumor in den Scans – deutlich mehr als in der ursprünglichen Studie gemessen wurden. Sie fanden heraus, dass bei Patienten mit ausschließlich EGFR-Mutationen alle Tumoren als Reaktion auf die Behandlung schrumpften. Bei Patienten mit beiden Mutationen schrumpften jedoch einige Tumoren, während andere wuchsen – ein Hinweis auf eine rasche Resistenzentwicklung gegen das Medikament. Diese Art der Reaktion, bei der einige, aber nicht alle Krebsareale bei einem einzelnen Patienten als Reaktion auf die medikamentöse Behandlung schrumpfen, wird als „gemischte Reaktion“ bezeichnet und stellt eine Herausforderung für Onkologen dar, die Krebspatienten betreuen.

Um zu untersuchen, warum einige Tumore dieser Patienten anfälliger für Arzneimittelresistenzen waren, untersuchte das Team anschließend ein Mausmodell mit sowohl EGFR- als auch p53-Mutationen. Sie fanden heraus, dass in den resistenten Tumoren dieser Mäuse viel mehr Krebszellen ihre genomische Last verdoppelt hatten, wodurch sie zusätzliche Kopien aller Chromosomen erhielten.

Anschließend behandelten die Forscher im Labor Lungenkrebszellen – einige mit nur einer EGFR-Mutation, andere mit beiden Mutationen – mit einem EGFR-Hemmer. Sie stellten fest, dass sich nach fünfwöchiger Behandlung mit dem Medikament ein deutlich höherer Prozentsatz von Zellen mit sowohl der Doppelmutation als auch der doppelten genomischen Belastung zu neuen, gegen das Medikament resistenten Zellen vermehrt hatte.

Professor Charles Swanton vom University College London und dem Francis Crick Institute erklärte: „Wir haben gezeigt, warum eine p53-Mutation mit einer schlechteren Überlebenschance bei Patienten mit Lungenkrebs bei Nichtrauchern verbunden ist. Dabei handelt es sich um eine Kombination aus EGFR- und p53-Mutationen, die eine Duplizierung des Genoms ermöglicht. Dies erhöht das Risiko, durch Chromosomeninstabilität medikamentenresistente Zellen zu entwickeln.“

Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs werden bereits auf EGFR- und p53-Mutationen getestet, es gibt jedoch derzeit keinen Standardtest zum Nachweis einer Genomduplikation. Forscher suchen bereits nach Möglichkeiten, einen diagnostischen Test für den klinischen Einsatz zu entwickeln.

Dr. Crispin Highley vom University College London und beratender Onkologe an den University Hospitals London sagte: „Sobald wir Patienten mit EGFR- und p53-Mutationen identifizieren können, deren Tumoren Genomduplikationen aufweisen, können wir diese Patienten gezielter behandeln. Dies könnte eine intensivere Überwachung, eine frühere Strahlentherapie oder Ablation zur Bekämpfung resistenter Tumoren oder den früheren Einsatz von Kombinationen von EGFR-Inhibitoren wie Osimertinib mit anderen Medikamenten, einschließlich Chemotherapie, bedeuten.“