Warum haben nicht rauchende Lungenkrebspatienten schlechtere Ergebnisse?

Forscher vom University College London (UCL), dem Francis Crick Institute und AstraZeneca haben den Grund entdeckt, warum gezielte Behandlungen für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs bei manchen Patienten nicht wirken, insbesondere bei denen, die nie geraucht haben.

Eine in Nature Communications veröffentlichte Studie zeigt, dass Lungenkrebszellen mit zwei spezifischen genetischen Mutationen eher ihre genomische Last verdoppeln, was ihnen hilft, die Behandlung zu überleben und Krebs zu entwickeln. Seine Stabilität.

In Großbritannien ist Lungenkrebs die dritthäufigste Krebsart und die häufigste Krebstodesursache. Etwa 85 % der Lungenkrebspatienten haben nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), und es ist die häufigste Art bei Patienten, die nie geraucht haben. Davon abgesehen ist Lungenkrebs bei „Nierauchern“ die fünfthäufigste Krebstodesursache weltweit.

Die häufigste genetische Mutation bei NSCLC betrifft das Gen des epidermalen Wachstumsrezeptors (EGFR), das Krebszellen schneller wachsen lässt. Sie kommt bei etwa 10–15 % der NSCLC-Fälle in Großbritannien vor, insbesondere bei Patienten, die nie geraucht haben.

Das Überleben hängt vom Stadium des Krebses ab, und nur etwa ein Drittel der Patienten mit NSCLC im Stadium IV und einer EGFR-Mutation überleben drei Jahre.

Lungenkrebsbehandlungen, die auf diese Mutation abzielen, sogenannte EGFR-Inhibitoren, sind seit mehr als 15 Jahren verfügbar. Während jedoch bei manchen Patienten die Krebstumore bei der Verwendung von EGFR-Inhibitoren schrumpfen, reagieren andere Patienten, insbesondere solche mit einer zusätzlichen Mutation im p53-Gen (das bei der Tumorunterdrückung eine Rolle spielt), nicht auf die Behandlung und haben deutlich schlechtere Überlebensraten. Wissenschaftler und Kliniker konnten jedoch noch immer nicht erklären, warum dies geschieht.

Um die Antwort zu finden, analysierten die Forscher Daten aus Studien mit dem neuesten EGFR-Inhibitor Osimertinib, der von AstraZeneca entwickelt wurde, erneut. Sie untersuchten Basisscans und die ersten Folgescans, die nach mehreren Monaten Behandlung bei Patienten mit einer EGFR-Mutation oder mit einer EGFR- und p53-Mutation durchgeführt wurden.

Das Team verglich jeden Tumor in Scans, die viel größer waren als in der ursprünglichen Studie gemessen. Sie fanden heraus, dass bei Patienten mit nur EGFR-Mutationen alle Tumore als Reaktion auf die Behandlung schrumpften. Aber bei Patienten mit beiden Mutationen schrumpften zwar einige Tumore, andere wurden jedoch größer, was auf eine schnelle Resistenz gegen das Medikament hindeutet. Diese Art der Reaktion, bei der einige, aber nicht alle Krebsbereiche als Reaktion auf eine medikamentöse Behandlung bei einem einzelnen Patienten schrumpfen, wird als „gemischte Reaktion“ bezeichnet und stellt eine Herausforderung für Onkologen dar, die Krebspatienten behandeln.

Um zu untersuchen, warum einige Tumore bei diesen Patienten anfälliger für Arzneimittelresistenz waren, untersuchte das Team dann ein Mausmodell mit sowohl EGFR- als auch p53-Mutationen. Sie fanden heraus, dass in den resistenten Tumoren dieser Mäuse viel mehr Krebszellen ihre genomische Last verdoppelt hatten, was ihnen zusätzliche Kopien aller ihrer Chromosomen gab.

Die Forscher behandelten dann im Labor Lungenkrebszellen, einige mit nur einer EGFR-Mutation und andere mit beiden Mutationen, mit einem EGFR-Inhibitor. Sie fanden heraus, dass sich nach fünfwöchiger Exposition gegenüber dem Medikament ein deutlich höherer Prozentsatz von Zellen mit der doppelten Mutation und der doppelten genomischen Last zu neuen Zellen entwickelt hatte, die gegen das Medikament resistent waren.

Professor Charles Swanton vom University College London und dem Francis Crick Institute sagte: „Wir haben gezeigt, warum eine p53-Mutation mit einer schlechteren Überlebenschance bei Patienten mit nichtrauchbedingtem Lungenkrebs verbunden ist. Dabei handelt es sich um eine Kombination aus EGFR- und p53-Mutationen, die eine Genomduplikation ermöglichen. Dies erhöht das Risiko der Entwicklung von medikamentenresistenten Zellen durch Chromosomeninstabilität.“

Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs werden bereits auf EGFR- und p53-Mutationen getestet, aber es gibt derzeit keinen Standardtest zum Nachweis von Vollgenomduplikationen. Forscher suchen bereits nach Möglichkeiten, einen diagnostischen Test für den klinischen Einsatz zu entwickeln.

Dr. Crispin Highley vom University College London und beratender Onkologe am University Hospital London sagte: „Sobald wir Patienten mit EGFR- und p53-Mutationen identifizieren können, deren Tumore vollständige Genomduplikationen aufweisen, können wir diese Patienten gezielter behandeln. Dies könnte eine intensivere Überwachung, eine frühzeitige Strahlentherapie oder Ablation zur Bekämpfung resistenter Tumore oder eine frühzeitige Kombination von EGFR-Inhibitoren wie Osimertinib mit anderen Medikamenten, einschließlich Chemotherapie, bedeuten.“