Wissenschaftler haben die molekularen Mechanismen der Parkinson-Krankheit überarbeitet

Das Protein Synuclein, das für die Bildung von Amyloidablagerungen bei der Parkinson-Krankheit verantwortlich ist, liegt in gesunden Zellen in polymerer Form vor. Um toxische Amyloidablagerungen zu bilden, muss es zunächst die normalen Proteinkomplexe verlassen.

Neurodegenerative Erkrankungen gehen meist mit der Bildung von Amyloiden einher – Ablagerungen falsch gefalteter Proteine in Nervenzellen. Die korrekte Funktion eines Proteinmoleküls hängt vollständig von seiner räumlichen Anordnung bzw. Faltung ab, und Störungen in der dreidimensionalen Struktur des Proteins führen in der Regel zu Erkrankungen unterschiedlichen Schweregrades. Eine andere Faltungsmethode kann zum gegenseitigen „Verkleben“ von Proteinmolekülen und zur Bildung eines Sediments, der Amyloidstränge, führen, das letztendlich die Zelle zerstört.

Bei der Parkinson-Krankheit bestehen Amyloidablagerungen in Neuronen, sogenannte Lewy-Körper, hauptsächlich aus dem Protein Alpha-Synuclein. Lange Zeit glaubte man, dass Alpha-Synuclein in gesunden Neuronen in einer hochlöslichen monomeren Form vorliegt. Wird seine dreidimensionale Struktur jedoch zerstört (beispielsweise durch eine Mutation), beginnen seine Moleküle unkontrolliert zu oligomerisieren – sie verkleben zu Komplexen und bilden Amyloidablagerungen.

Forscher des Brigham and Women's Hospital in Boston und der Harvard Medical School weisen darauf hin, dass dies ein lang gehegter Irrtum sei. Sie gehen davon aus, dass gesunde Zellen keine einzelnen Synuclein-Moleküle enthalten, sondern große, aber dennoch gut lösliche Komplexe. In diesem Zustand ist das Protein vor unkontrollierter Selbstadhäsion und Ausfällung geschützt.

Wie konnte Synuclein die wissenschaftliche Gemeinschaft so lange täuschen? Wie die Autoren in der Fachzeitschrift Nature schreiben, sind die Wissenschaftler in gewisser Weise selbst schuld. Synuclein wurde lange Zeit mit extrem harschen Methoden behandelt: Eines seiner charakteristischen Merkmale ist seine Resistenz gegen thermische Denaturierung und chemische Reinigungsmittel. Es gerinnt oder fällt nicht aus, selbst wenn es gekocht wird. (Und jeder weiß, was mit Proteinen beim Kochen passiert – kochen Sie einfach ein Ei.) Vor allem deshalb glaubte man, dass es in einer lebenden Zelle als hochlösliche Einzelmoleküle existiert, die sich nicht so leicht oligomerisieren und ausfällen lassen. Aus rein technischen Gründen war es einfacher, es unter harschen Bedingungen aus Zellen zu isolieren, und daher wurde es immer als einzelne, monomere Moleküle beobachtet, da die intermolekularen Wechselwirkungen gestört waren. Als Wissenschaftler jedoch versuchten, das Protein mit schonenderen Methoden aus biologischem Material zu extrahieren, entdeckten sie, dass Synuclein in einer gesunden Zelle als Tetramere vorliegt, also als vier miteinander verbundene Proteinmoleküle.

Wichtig ist auch, dass die Forscher menschliches Blut und Nervenzellen zur Isolierung und Untersuchung von Synuclein verwendeten, anstatt mit Bakterien zu arbeiten, um das Protein zu gewinnen. Die Experimente zeigten, dass das Protein in tetramerer Form sehr resistent gegen Aggregation und Ausfällung ist: Während des gesamten zehntägigen Experiments zeigten Synuclein-Tetramere keinerlei Tendenz zur Amyloidbildung. Im Gegenteil, Synuclein-Monomere begannen bereits nach wenigen Tagen charakteristische Cluster zu bilden, die sich bis zum Ende des Experiments zu echten Amyloidsträngen zusammengeschlossen hatten.

Die Forscher schlussfolgern daher, dass Synuclein zunächst monomerisieren muss, um auszufällen, wobei die tetrameren Komplexe entstehen. Dies bedeutet, dass die üblichen Therapiemethoden bei Parkinson überdacht werden müssen. Konnten bisher alle Bemühungen darauf gerichtet sein, die Polymerisation von Synuclein zu verhindern, ist es angesichts der erzielten Ergebnisse notwendig, genau das Gegenteil zu tun: das Protein in einem „gesunden“ Polymerzustand zu halten und zu verhindern, dass die Moleküle die tetrameren Komplexe verlassen, damit sie nicht zufällig zusammenkleben und die berüchtigten Amyloidablagerungen bilden können.

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