Wissenschaftler haben eine wichtige neue Ursache für entzündliche Darmerkrankungen entdeckt

Wissenschaftler des Francis Crick Institute in London haben einen genetischen Mechanismus identifiziert, der der Entstehung entzündlicher Darmerkrankungen (IBD) und anderer Autoimmun- oder Entzündungskrankheiten zugrunde liegt, und bestehende Medikamente identifiziert, die auf diesen Signalweg abzielen.

Frühere genomweite Assoziationsstudien zu IBD und mehreren anderen entzündlichen und Autoimmunerkrankungen hatten Varianten in einem bestimmten Genombereich identifiziert, die mit diesen Erkrankungen assoziiert sind. Ihre Rolle bei diesen Erkrankungen war unklar, da dieser Teil des Genoms eine „Genwüste“ mit nichtkodierenden DNA-Abschnitten darstellte. Dort fanden sie einen DNA-Abschnitt, der die Menge der von benachbarten Genen produzierten Proteine erhöhte; dieser Enhancer wurde nur in Makrophagen translatiert, Immunzellen mit einer wichtigen Funktion bei IBD.

Im Wesentlichen erhöhte es die Aktivität eines Gens namens ETS2, eines Gens, das weit entfernt von dem DNA-Abschnitt liegt, der, wie die Wissenschaftler herausgefunden hatten, für fast alle Entzündungsfunktionen der Makrophagen notwendig ist, darunter auch einige, die direkt zu Gewebeschäden bei IBD beitragen. Die erhöhte ETS2-Aktivität in Makrophagen ließ sie bei IBD-Patienten wie Entzündungszellen aussehen.

Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.

Es gibt keine Medikamente, die ETS2 direkt blockieren, aber die Forscher fanden heraus, dass MEK-Hemmer – Medikamente, die zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden können – auf andere Teile des Signalwegs abzielten und die Entzündung in Makrophagen und Darmproben von IBD-Patienten reduzierten.

Diese Entdeckung könnte dazu beitragen, Medikamente und Ziele für die Behandlung von IBD zu identifizieren, was sich bisher als schwierig erwies.

Welchen Einfluss hat IBD auf das Immunsystem? Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (IBD), zu denen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gehören, verursachen Entzündungen im Verdauungstrakt und führen zu verschiedenen Symptomen, darunter Schmerzen, Durchfall und, seltener, Verstopfung, Gewichtsverlust und Probleme bei der Nährstoffaufnahme. Schätzungsweise 6 Millionen Menschen weltweit leiden an IBD, davon sind es in den USA etwa 3 Millionen, so die Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Die zugrundeliegende Ursache ist noch nicht geklärt, aber neuere Forschungen deuten auf einen Zusammenhang zwischen Genetik, Ernährung und Darmflora hin, der zur Entstehung von IBD führen kann.

Nur etwa 10 % der Medikamente gegen diese entzündlichen oder Autoimmunerkrankungen, die sich in der klinischen Entwicklung befinden, sind vollständig zur Behandlung zugelassen. Laut den Forschern der Studie spiegelt dies ein mangelndes Verständnis der Entstehung dieser Krankheiten wider. Dies veranlasste ihre Forschung, zu untersuchen, wie genetische Prozesse zur Entstehung dieser Krankheiten beitragen könnten.

Ruslan Medzhitov, PhD, Professor für Immunbiologie an der Yale School of Medicine, sagte gegenüber Medical News Today, dass die Erkenntnisse der Forscher einen sehr wichtigen Fortschritt bei der Identifizierung und Bekämpfung genetischer Varianten darstellen, die IBD und andere medizinische Probleme verursachen können.

„Studien, die nach genetischen Assoziationen mit einer bestimmten Krankheit suchen, stoßen häufig auf Signale (genomische Varianten), die keinem bestimmten Gen zugeordnet sind. Das macht es sehr schwierig herauszufinden, wie sich diese Varianten auf die Entwicklung der Krankheit auswirken. In diesem Fall war eine solche genetische Variante mit einem Bereich des Genoms verbunden, in dem ein langer DNA-Abschnitt frei von Genen ist (die sogenannte „Genwüste“)“, sagte Medzhitov.

In dieser Studie konnten die Wissenschaftler entdecken, dass diese genetische Variante, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) in Verbindung gebracht wird, einen DNA-Bereich beeinflusst, der die Expression eines Gens (genannt ETS2) steuert, das weit entfernt von der Variante liegt. Dies ist die erste wichtige Entdeckung – die Verknüpfung einer „anonymen“ Mutation mit einem bestimmten Gen. Zweitens zeigten sie, dass eine erhöhte Expression von ETS2 in Makrophagen deren Entzündungsfunktionen fördert, was erklärt, wie sie zur Entstehung von IBD beiträgt. – Dr. Ruslan Medzhitov

Şebnem Ünlüisler, Gentechnikerin am London Institute of Regeneration, erklärte gegenüber Medical News Today, dass die Studie zwar einen Fortschritt im Verständnis der Funktionsweise von Entzündungs- oder Autoimmunerkrankungen darstelle, jedoch umfangreichere Studien zu den Ergebnissen erforderlich seien.

„Die Studie unterstreicht die bedeutende Rolle des ETS2-Gens bei der Vermittlung von Entzündungen in Makrophagen, insbesondere im Zusammenhang mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD). Durch die Identifizierung eines spezifischen Enhancers in der Genwüste, der ETS2 reguliert, liefert die Studie ein tieferes Verständnis dafür, wie genetische Variationen zu chronischen Entzündungszuständen beitragen können“, sagte Junluishler.

„Ein möglicher Nachteil ist, dass die Experimente der Studie größtenteils unter kontrollierten Laborbedingungen durchgeführt wurden, welche die komplexe Umgebung eines lebenden Organismus möglicherweise nicht vollständig nachbilden. Vielfältigere und größere Proben könnten zur Bestätigung der Ergebnisse beitragen“, fügte sie hinzu.

Könnten CED-Fälle mit bestehenden Medikamenten reduziert werden? „CED ist eine komplexe Erkrankung, zu der viele Gene auf unterschiedliche Weise beitragen. Dieser spezielle Mechanismus könnte für eine Untergruppe von CED-Patienten relevant sein“, sagte Medzhitov. „Die allgemeinere Implikation ist jedoch, dass die hier verwendeten Ansätze auch auf andere Fälle anwendbar sein könnten, in denen genetische Varianten einen unbekannten mechanistischen Zusammenhang mit der Krankheit (und nicht nur mit CED) haben.“

Junluishler sagte, dass durch eine breitere Anwendung der Erkenntnisse der Forscher die Möglichkeiten zur Bekämpfung von Autoimmunerkrankungen deutlich verbessert werden könnten. Sie warnte jedoch davor, dass die empfindliche Natur solcher Krankheiten und ihre Verläufe im Körper die Behandlung erschweren könnten.

„Wenn sich diese Erkenntnisse als breit anwendbar erweisen, könnten sie zu neuen Therapien führen, die auf ETS2 abzielen und möglicherweise Entzündungen wirksamer und mit weniger Nebenwirkungen als aktuelle Behandlungen reduzieren. Die gezielte Behandlung von ETS2 kann jedoch eine Herausforderung sein und erfordert eine sorgfältige Planung, um unbeabsichtigte Auswirkungen auf andere Körperfunktionen zu vermeiden“, sagte sie.