Wissenschaftler haben genetische Marker der bipolaren Störung identifiziert

Die bipolare Störung ist eine psychische Erkrankung, die durch extreme Stimmungsschwankungen mit abwechselnd depressiven und manischen Episoden gekennzeichnet ist. Frühere Forschungen deuten darauf hin, dass die bipolare Störung eine starke genetische Komponente hat und zu den am häufigsten vererbbaren psychiatrischen Erkrankungen gehört.

Um die genetischen Faktoren, die das Risiko für diese psychische Störung erhöhen, besser zu verstehen, haben Neurowissenschaftler und Genetiker eine Reihe genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) durchgeführt. Dabei handelt es sich im Wesentlichen um Studien, die darauf abzielen, bestimmte Bereiche des menschlichen Genoms zu identifizieren, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer bipolaren Störung verbunden sind – diese Bereiche werden auch als BD-Risiko-Loci bezeichnet.

Obwohl in früheren Arbeiten viele solcher Regionen identifiziert wurden, sind die ursächlichen Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) der Erkrankung weitgehend unbekannt. Dabei handelt es sich um genetische Varianten, die direkt zur bipolaren Störung beitragen und nicht nur assoziierte Marker sind.

Forscher der Icahn School of Medicine am Mount Sinai und anderer Institutionen führten kürzlich eine neue Studie durch, um SNPs zu identifizieren, die direkt zum Krankheitsrisiko beitragen. Ihre Ergebnisse, die in der Fachzeitschrift Nature Neuroscience veröffentlicht wurden, wurden durch die Analyse großer genetischer Datensätze mithilfe verschiedener statistischer Techniken, darunter auch Feinmapping-Methoden, gewonnen.

„Diese Arbeit ist das Ergebnis langjähriger Bemühungen, die genetische Architektur der bipolaren Störung besser zu verstehen“, erklärte Maria Koromina, Erstautorin der Studie, gegenüber Medical Xpress. „Frühere GWAS-Studien haben 64 Genomregionen identifiziert, die mit der bipolaren Störung assoziiert sind, aber die ursächlichen Varianten und Gene innerhalb dieser Regionen blieben oft unbekannt.“

Das Hauptziel dieser Studie war es, potenzielle kausale SNPs zu identifizieren, die das Risiko für die Entwicklung einer bipolaren Störung erhöhen, sowie die Gene, mit denen sie assoziiert sind. Die Forscher analysierten Daten des Psychiatric Genome Consortium (PGC), einer großen internationalen Initiative aus dem Jahr 2007, die genetische und medizinische Daten von Tausenden von Menschen europäischer Abstammung mit psychischen Erkrankungen sowie von gesunden Personen sammelt.

„Um genetische Varianten zu untersuchen, die zum Risiko einer bipolaren Störung beitragen, haben wir Feinkartierungsmethoden auf GWAS-Daten von etwa 41.917 bipolaren Fällen und 371.549 Kontrollpersonen europäischer Abstammung angewendet“, erklärte Koromina.

Diese Erkenntnisse haben wir anschließend mit hirnzellspezifischen epigenomischen Daten und verschiedenen quantitativen Merkmalsloci (QTLs) kombiniert, um zu verstehen, wie genetische Varianten die Genexpression, das Spleißen oder die Methylierung beeinflussen. Dieser kombinierte Ansatz ermöglichte es uns, diejenigen genetischen Varianten zu identifizieren, die mit höherer Wahrscheinlichkeit zum Risiko einer bipolaren Störung beitragen, und sie mit höherer Sicherheit Kandidatengenen zuzuordnen.

Mithilfe einer Feinkartierung konnten Koromina und ihre Kollegen die in früheren Studien identifizierten Genomregionen eingrenzen und schließlich 17 SNPs identifizieren, die höchstwahrscheinlich mit einem erhöhten Risiko für die Erkrankung in Zusammenhang stehen. Sie verknüpften diese SNPs zudem mit spezifischen Genen, die die Gehirnentwicklung und die Signalübertragung zwischen Neuronen regulieren.

„Wir haben mehrere wahrscheinliche kausale Varianten identifiziert und sie mit Genen verknüpft, von denen bekannt ist, dass sie eine Rolle bei der neurologischen Entwicklung und der synaptischen Signalübertragung spielen, darunter SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A und FURIN“, sagte Koromina.

„Bemerkenswerterweise werden drei dieser Gene auch in Darmzellen stark exprimiert, was eine genetische Verbindung zwischen der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse und der bipolaren Störung unterstützt. Wir haben auch gezeigt, dass die Einbeziehung von Feinmapping-Effekten in polygene Risikoscores (PRS) deren Vorhersagegenauigkeit verbessert, insbesondere über ethnische Gruppen hinweg.“

Die Ergebnisse von Koromina und ihren Kollegen tragen zu einem besseren Verständnis der bipolaren Störung und ihrer genetischen Grundlagen bei. Die Wissenschaftler hoffen, dass ihre Arbeit weitere Forschungen zur Untersuchung der identifizierten genetischen Varianten anregt. Zukünftig könnte ihre Arbeit auch zur Entwicklung therapeutischer Strategien beitragen, die das individuelle genetische Profil jedes Patienten berücksichtigen.

„Zukünftige Studien könnten sich auf die funktionelle Validierung wichtiger Gene und Varianten konzentrieren, und zwar mithilfe von Modellen wie CRISPR-editierten neuronalen Zellen und Gehirnorganoiden“, fügte Koromina hinzu. „Diese Experimente werden helfen zu bestimmen, wie genau diese Varianten die Genregulation und die neuronale Funktion beeinflussen. Letztendlich ist es unser Ziel, diese genetischen Daten in Werkzeuge für eine personalisierte Therapie umzuwandeln.“