Wissenschaftler haben wichtige altersbedingte biologische Veränderungen in den 40er und 60er Jahren entdeckt

In einer kürzlich in Nature Aging veröffentlichten Studie führten Forscher aus Singapur und den USA eine umfassende Längsschnittanalyse einer Kohorte (n=108) durch. Dabei setzten sie modernste Multi-Omics-Techniken ein, um die nichtlineare Dynamik des menschlichen Alterns zu identifizieren. Die untersuchte Kohorte umfasste Einwohner Kaliforniens im Alter von 25 bis 75 Jahren, die bis zu 6,8 Jahre (Median 1,7 Jahre) beobachtet wurden.

Die Studie ergab, dass nur 6,6 % der molekularen Marker lineare Veränderungen mit dem Alter zeigten, während ein erheblicher Anteil – 81 % – nichtlineare Muster aufwies, was die Komplexität des Alterungsprozesses unterstreicht. Die Analyse der molekularen Marker ergab, dass die menschliche Alterung kein linearer Prozess ist. Im Alter zwischen 44 und 60 Jahren treten dramatische Störungen bestimmter biologischer Prozesse auf, beispielsweise im Alkohol- und Fettstoffwechsel mit 40 Jahren und im Kohlenhydratstoffwechsel und der Immunregulation mit 60 Jahren. Diese Erkenntnisse liefern beispiellose Einblicke in die biologischen und molekularen Prozesse des menschlichen Alterns und stellen einen bedeutenden Fortschritt bei der Entwicklung therapeutischer Maßnahmen gegen altersbedingte chronische Erkrankungen dar.

Unter Alterung versteht man den altersbedingten Rückgang physiologischer Funktionen, der mit dem Risiko und der Entwicklung chronischer Krankheiten wie Diabetes, Neurodegeneration, Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen einhergeht.

Aktuelle Studien mit modernen systembasierten Hochdurchsatz-Omics-Technologien zeigen, dass Altern entgegen früherer Annahmen kein linearer Prozess ist. Die Studie nutzte Transkriptomik, Proteomik, Metabolomik und Mikrobiomanalyse, um die Komplexität des Alterns auf molekularer Ebene zu erforschen. Bestimmte Altersgrenzen können als Schlüsselmomente dienen, die signifikanten nichtlinearen Veränderungen des Stoffwechsels und der molekularen Profile entsprechen. So weisen beispielsweise neurodegenerative Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Alter zwischen 40 und 60 Jahren signifikante Prävalenzspitzen in der Bevölkerung auf.

Trotz dieser relativ neuen Erkenntnisse konzentrierte sich die Literatur bisher auf die Biologie des Alterns und ging davon aus, dass Altern ein linearer Prozess sei. Dieser Ansatz hat möglicherweise die mechanistischen Erkenntnisse verdeckt, die für die Entwicklung therapeutischer Maßnahmen gegen altersbedingte Krankheiten erforderlich sind, und so die Verlängerung der menschlichen Lebensspanne und die Verbesserung der Gesundheit im Alter behindert.

Ziel dieser Studie war es, diese Lücke in der Literatur zu schließen. Dazu wurde eine Reihe umfassender Multi-Omics-Profiling-Methoden eingesetzt, um spezifische Veränderungen biologischer und molekularer Prozesse in verschiedenen Altersgruppen von Erwachsenen zu untersuchen. Die Studie wurde an einer Kohorte gesunder erwachsener Freiwilliger aus Kalifornien, USA, im Alter von 25 bis 75 Jahren durchgeführt. Teilnehmer ohne klinische Vorgeschichte chronischer Erkrankungen wie Anämie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, psychischer Störungen oder bariatrischer Chirurgie waren für die Studie geeignet.

Während der Basisdatenerhebung wurden ein modifizierter Insulinsuppressionstest, ein Nüchternplasmaglukosetest und ein Hämoglobin-A1C-Test (HbA1C) durchgeführt, um Insulinresistenz, Diabetes und den durchschnittlichen Blutzuckerspiegel der Teilnehmer zu bestimmen. Zusätzlich wurde der Body-Mass-Index (BMI) der Teilnehmer zu Studienbeginn und in der Nachbeobachtung erfasst.

Die Studie umfasste 108 Teilnehmer (51,9 % Frauen) im Alter von 25 bis 75 Jahren (Median 55,7). Die Teilnehmer lieferten alle 3–6 Monate Proben für Multi-Omics-Daten (die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 1,7 Jahre, maximal 6,8 Jahre). Diese rigorose Längsschnittanalyse ermöglichte es den Forschern, sowohl lineare als auch nichtlineare molekulare Veränderungen im Zusammenhang mit dem Alter zu erfassen. Die Multi-Omics-Ergebnisse unterstrichen die Bedeutung nichtlinearer Ansätze zur Charakterisierung der biologischen Alterung. Sie zeigten, dass von den untersuchten Molekülen nur 6,6 % lineare, altersbedingte Veränderungen aufwiesen, während 81 % nichtlineare Muster aufwiesen.

Diese molekularen Muster waren in allen sieben Multi-Omics-Studien bemerkenswert konsistent, was auf tiefgreifende biologische Implikationen schließen lässt. Ein Trajektorien-Clustering-Ansatz, der zur Gruppierung von Molekülen nach ihrer zeitlichen Ähnlichkeit verwendet wurde, ergab das Vorhandensein von drei unterschiedlichen Clustern (Cluster 5, 2 und 4).

Das erste Modul umfasste ein Transkriptomik-Modul zu mRNA und Autophagie, das ab dem 60. Lebensjahr einen starken Anstieg zeigte. Dieser Stoffwechselweg erhält die zelluläre Homöostase aufrecht und weist auf ein erhöhtes Risiko für altersbedingte Erkrankungen hin. Das zweite Modul umfasste den Phenylalanin-Stoffwechselweg, der Serum-/Plasmaglukosespiegel und den Harnstoffstickstoffspiegel im Blut abdeckt. Diese steigen ab dem 60. Lebensjahr deutlich an, was auf eine nachlassende Nierenfunktion und ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hindeutet. Das dritte Modul umfasste Stoffwechselwege im Zusammenhang mit dem Koffeinstoffwechsel und der Biosynthese ungesättigter Fettsäuren, die für die Herz-Kreislauf-Gesundheit wichtig sind.

Um die Spitzen der Mikrobiom- und Moleküldysregulation im Alter besser zu verstehen, verwendeten die Forscher einen modifizierten Algorithmus zur Differential Expression Sliding Window Analysis (DE-SWAN). Die Ergebnisse der Analyse zeigen das Vorhandensein zweier deutlicher Spitzen (Grate) im Alter von etwa 40 und 60 Jahren, was über alle Multi-Omics-Profile (insbesondere die Proteomik) hinweg konsistent war. Module der ersten Spitze standen in engem Zusammenhang mit Alkohol- und Fettstoffwechsel, während Module der zweiten Spitze mit Erkrankungen des Immunsystems, der Nierenfunktion und dem Kohlenhydratstoffwechsel in Zusammenhang standen.

Die vorliegende Studie unterstreicht die stark nichtlineare Natur biologischer und molekularer Prozesse im Zusammenhang mit dem menschlichen Altern, wie sieben verschiedene Multi-Omics-Studien zeigen. Bemerkenswert ist, dass sie darüber hinaus spezifische Muster im Alterungsprozess identifiziert, die im Alter zwischen 40 und 60 Jahren stark zunehmen. Dies entspricht einer biologisch signifikanten Dysregulation des Alkohol- und Fettstoffwechsels (mit 40 Jahren) sowie einer Beeinträchtigung des Immunsystems, der Nierenfunktion und des Kohlenhydratstoffwechsels (mit 60 Jahren).

„Diese umfangreichen Multi-Omics-Daten und der Ansatz ermöglichen ein tieferes Verständnis der komplexen Alterungsprozesse und bereichern unserer Meinung nach die bestehende Forschung. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen und zu erweitern, möglicherweise unter Einbeziehung größerer Kohorten, um die gesamte Komplexität des Alterns zu erfassen.“