Oxytocin, Oxytocin-Rezeptoren und die Wirksamkeit von Wehenerregung und Wehenstimulation

Die wichtigste biologische Wirkung von Oxytocin bei Säugetieren, sowohl in vivo als auch in vitro, besteht in der Stimulation der Kontraktion der Gebärmuttermuskulatur und der Myoepithelzellen, die die Alveolen der Brustdrüse umgeben. Schon bevor markiertes Oxytocin verfügbar wurde, zeigte sich, dass die Ausscheidungsrate von exogenem Oxytocin bei säugenden weiblichen Ratten signifikant höher war als bei nicht säugenden Ratten. Die Gewebeverteilung von ^eH -Oxytocin bei nicht trächtigen Ratten zeigte, dass die Gebärmutter eine relativ hohe Affinität zu Oxytocin aufweist. Spezifische Oxytocin-Bindungsstellen wurden in der Gebärmutter, der Brustdrüse und anderen Zielorganen dieses Hormons nachgewiesen. Somit sind die Bindungsstellen integraler Bestandteil der Oxytocin-Rezeptorsysteme der Gebärmutter und der Brustdrüse.

Man geht davon aus, dass über die chemische Natur des Oxytocinrezeptors fast nichts bekannt ist. Man geht davon aus, dass Oxytocin auf Plasmamembranen wirkt, da dieses Hormon den elektrophysiologischen Status des Myometriums und der Milchgänge verändert.

Bei der Untersuchung der Wirkung von Östrogenen auf Oxytocinrezeptoren in der Gebärmutter zeigte sich, dass Östrogene eine Zunahme spontaner Kontraktionen der Gebärmutter und der uterotonischen Aktivität von Oxytocin bewirken. Die Empfindlichkeit der Gebärmutter gegenüber der Wirkung von Oxytocin wird mit zunehmender Konzentration endogener Östrogene sowohl im Stadium des Proöstrus als auch des Östrus maximal, was wahrscheinlich auf eine Zunahme der Anzahl der Oxytocinrezeptorstellen in der Gebärmutter zurückzuführen ist.

Die Gebärmutter der Frau reagiert während der gesamten Schwangerschaft auf Oxytocin. Die Empfindlichkeit der Gebärmutter gegenüber diesem Hormon nimmt mit fortschreitender Schwangerschaft zu und erreicht kurz vor oder während der Wehen ein Maximum. Dies kann auf den Anstieg des Östrogenspiegels im Blut während der Schwangerschaft zurückzuführen sein. Das Signal für den Beginn der Wehen ist nicht der Anstieg des Oxytocinspiegels im Blut selbst, sondern die Fähigkeit der Gebärmutter, darauf zu reagieren.

Zyklisches AMP und Kalzium spielen offensichtlich eine Rolle im Wirkmechanismus von Oxytocin. Oxytocin kann die Versorgung mit extrazellulärem Ca ²⁺ erhöhen und die Freisetzung dieses Ions aus intrazellulären Depots stimulieren.

Die Quelle der Ca2 ⁺ -Versorgung scheint durch den elektrochemischen Zustand der Gebärmutter bestimmt zu sein. Beispielsweise scheint extrazelluläres Ca2 ^{+ die Kontraktion des depolarisierten Myometriums zu stimulieren, während intrazelluläres Ca2+} die Kontraktion des polarisierten Myometriums stimuliert. Die genauen Wirkungsmechanismen von Oxytocin müssen noch erforscht werden.

In diesem Zusammenhang ist der exogene Oxytocinspiegel im Blut von Interesse. Fuchs et al. verglichen die Oxytocinspiegel bei spontanen und Oxytocin-induzierten Wehen. Die Oxytocinspiegel im Blutplasma unterschieden sich in beiden Gruppen bei einer Gebärmutteröffnung von 2 cm und 4 cm nicht. Ab einer Gebärmutteröffnung von 4–6 cm, 7–9 cm und 10 cm konnte sowohl bei spontanen als auch bei Oxytocin-induzierten Wehen bei einer Infusionsfrequenz von 4–6, 7–9 bzw. 10–16 Millieinheiten/min (mU/min) ein statistisch signifikanter Anstieg der Oxytocinkonzentration im Blutplasma festgestellt werden. Amico et al. (1984) untersuchten den Oxytocinspiegel im Blutplasma von 11 Frauen in den Wehen mit schwacher Wehentätigkeit. Der basale Oxytocinspiegel schwankte im Bereich von 0,4–5,94 pg/ml. Diesen Gebärenden wurde synthetisches Oxytocin verabreicht, wobei die Infusionsfrequenz schrittweise um 1 Millieinheit/min erhöht wurde. Nach 40 Minuten wurde ein konstanter Oxytocinspiegel im Blutplasma erreicht. Es zeigte sich eine lineare Beziehung zwischen der infundierten Oxytocindosis und dem durchschnittlichen Oxytocinspiegel im Blutplasma in den entsprechenden Einheiten.

Neben der Bestimmung des Oxytocinspiegels im Blutplasma ist die Bestimmung der Oxytocinempfindlichkeit der Gebärmutter ein wichtiger Punkt. Letztere variiert bei verschiedenen Patientinnen erheblich, und die Oxytocinempfindlichkeit der Gebärmutter nimmt gegen Ende der Schwangerschaft allmählich zu, erreicht ein Maximum in der Vollschwangerschaft und steigt auch während der Wehen weiter an. Selbst bei einem relativ konstanten Oxytocinspiegel im Blutplasma nimmt die Gebärmutteraktivität im Verlauf der Schwangerschaft zu.

Lange Zeit wurde angenommen, dass Oxytocinase im Blut der Mutter verhindert, dass zirkulierendes Oxytocin während der Schwangerschaft den Schwellenwert erreicht. Diese Hypothese konnte jedoch nicht bestätigt werden. CN Smyth in London entwickelte einen Oxytocintest und zeigte, dass die maximale Empfindlichkeit der Gebärmutter gegenüber Oxytocin am Tag der Entbindung erreicht wird, was parallel zur Reifung des Gebärmutterhalses verläuft. Es ist jedoch nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen der Empfindlichkeit der Gebärmutter und der Reifung des Gebärmutterhalses besteht.

Es wurde ein Zusammenhang zwischen dem Steroidspiegel im Blut und der Oxytocinempfindlichkeit der Gebärmutter festgestellt. So erhöhen sich Cortisol, Estradiol und Dehydroepiandrosteronsulfat, während Progesteron die Oxytocinempfindlichkeit der Gebärmutter verringert. Es wurde gezeigt, dass Steroidhormone, insbesondere Östrogene, den Zellstoffwechsel, die Membrandurchlässigkeit und die Enzymaktivität verändern, den genetischen Apparat der Zielzellen beeinflussen und die Lipidperoxidation beeinflussen können, da sie Antihypoxantien sind. Die Biotransformation von Steroidhormonen der östrogenen Reihe in Erythrozyten ist durch eine Peroxidasereaktion möglich.

Oxytocin-Rezeptoren. Die Gebärmutter einiger Tierarten (Ratten, Kaninchen) und des Menschen enthält Oxytocin-Rezeptoren. Obwohl Oxytocin das stärkste und spezifischste uterotrope Mittel ist, war seine Beteiligung an der Aktivierung der Gebärmutter beim Menschen während der Wehen lange Zeit fraglich, da viele Forscher keinen Anstieg des Oxytocinspiegels im Blut von Frauen während der Wehen feststellen konnten.

Eine deutliche Erhöhung der Anzahl Oxytocinrezeptoren im Myometrium kann zu einer Aktivierung der Gebärmutter führen, ohne dass sich der Oxytocinspiegel im Plasma ändert. Zu Beginn der Wehen ist die Konzentration der Oxytocinrezeptoren deutlich höher als ohne Wehen. Ab einer Öffnung des Muttermunds von 7 cm oder mehr sowie ohne Wirkung einer Weheneinleitung wurde eine niedrige Konzentration von Oxytocinrezeptoren festgestellt. Die niedrigste Konzentration von Oxytocinrezeptoren wurde zu Beginn der zweiten Wehenphase festgestellt. Interessanterweise unterschieden sich die Konzentrationen der Oxytocinrezeptoren im Fundus, im Corpus und im unteren Abschnitt der Gebärmutter nicht. Der Isthmus oder untere Teil des unteren Abschnitts der Gebärmutter wiesen signifikant niedrigere Konzentrationen von Oxytocinrezeptoren auf, und der Gebärmutterhals hatte sogar noch niedrigere Konzentrationen. Der festgestellte deutliche Gradient der Oxytocinrezeptor-Konzentration vom Fundus zur Gebärmutterhals bietet eine molekulare Grundlage für die direkte Organisation der Kontraktionskräfte der Gebärmutter. Die relative Inaktivität des unteren Segments lässt sich durch die geringe Konzentration an Oxytocinrezeptoren erklären. Im Deziduagewebe ähnelten diese in Größe und Verteilung dem Myometrium. Dies ist überraschend, da die Dezidua kein kontraktiles Gewebe ist. Die Dezidua ist jedoch ein sehr aktives Synthesegewebe für Prostaglandine der E2- und F2a Reihe, und es wurde nachgewiesen, dass Oxytocin die Prostaglandinsynthese in der Dezidua stimuliert. Dieser Effekt wird, obwohl es kaum Belege dafür gibt, offenbar durch eine hohe Konzentration an Oxytocinrezeptoren vermittelt.

Man geht davon aus, dass die Oxytocinempfindlichkeit des Myometriums in Gegenwart geringer Mengen Prostaglandine stark erhöht ist und dass Oxytocin-stimulierte Myometriumkontraktionen mit der Freisetzung von Prostaglandinen einhergehen; dieser Effekt wird durch den Prostaglandinsynthetasehemmer Indomethacin blockiert. Das Fehlen dieses Mechanismus könnte die Unempfindlichkeit der Gebärmutter gegenüber Oxytocin während der Schwangerschaft erklären, und die Freisetzung von Prostaglandinen könnte die hohe Oxytocinempfindlichkeit während der Wehen erklären. Dies könnte auch die deutlich erhöhte Oxytocinempfindlichkeit erklären, die beim Blasensprung auftritt und mit der lokalen Freisetzung von Prostaglandinen einhergeht.

Obwohl die klinische Anwendung von Oxytocin mittlerweile gut verstanden sein sollte, müssen einige Besonderheiten wiederholt werden, da sie im sich ständig ändernden Umfeld der geburtshilflichen Praxis in Vergessenheit geraten.

Die menschliche Gebärmutter reagiert während der Schwangerschaft sehr unempfindlich auf Oxytocin. Diese mangelnde Empfindlichkeit ist vermutlich auf die intakte Plazenta zurückzuführen, die große Mengen Progesteron produziert, und kann auf eine sehr geringe lokale Prostaglandinsynthese zurückzuführen sein. Daher ist Oxytocin als primäres Mittel zur Einleitung eines Schwangerschaftsabbruchs oder zur Behandlung einer Blasenmole oder eines verhaltenen Aborts unbrauchbar. „Starteröstrogen“ ist bei intrauterinem Fruchttod, der bei intakten Fruchtblasen eintritt, wirkungslos; Oxytocin entfaltet seine Wirkung erst 3 bis 4 Wochen nach dem Fruchttod, wenn die Plazenta ihre Funktion eingestellt hat, oder nach einer Amniotomie, die die lokale Prostaglandinfreisetzung aktiviert. Ebenso ist Oxytocin unwirksam bei der „Reifung“ des Gebärmutterhalses vor dem Blasensprung. Andererseits kann Oxytocin die Wirkung von Ergometrin verstärken und so die Gebärmutterkontraktionen nach einem Schwangerschaftsabbruch oder einer Geburt fördern. Der Einfluss von Oxytocin auf den Phosphoinositidstoffwechsel in einem kontrahierenden Streifen isolierten menschlichen Myometriums wurde untersucht. Es zeigte sich, dass dieser Effekt universell ist und sich sowohl außerhalb als auch während der Schwangerschaft manifestiert. Die spontane kontraktile Aktivität des Myometriums wird durch das Phosphoinositidsystem moduliert.

Neomycin (0,5 mM), ein Inhibitor des Phosphoinositid-Stoffwechsels, verringerte die Amplitude spontaner und Oxytocin-induzierter (10 IE/ml) Kontraktionen. Eine Erhöhung der Oxytocin-Konzentration (10 IE/ml) verursachte jedoch erneut Kontraktionen des Myometriumstreifens. Für den Einsatz mit Streifen aus nicht schwangerem Myometrium war eine höhere Oxytocin-Konzentration (10 IE/ml) erforderlich. Neomycin (0,5 mM) hatte keinen Einfluss auf die Wirkung von Proteinkinase-C-Aktivatoren. Glycerin verursachte eine erhöhte Kontraktionsfrequenz und Phorbolester induzierte eine verlängerte tonische Komponente. Staurosporin, ein Proteinkinase-C-Blocker, verringerte die Amplitude und Frequenz sowohl spontaner als auch Oxytocin-induzierter Myometriumkontraktionen. Es wurde ein kompetitiver Effekt von Staurosporin und Phorbolester auf Proteinkinase C festgestellt.

Ein Anstieg des intrazellulären Kalziumspiegels ist eine der Folgen der Phosphoinositidhydrolyse. Bei Blockierung der Kalziumkanäle durch Verapamil (1 μM) und Reduzierung der Kalziumionen in der Lösung wurden spontane und Oxytocin-induzierte Myometriumkontraktionen stets unterdrückt. Diese experimentellen Daten werden auch durch klinische Beobachtungen von Geburtsanomalien bei Erstgebärenden bestätigt. Bei Erstgebärenden mit unkomplizierter somatischer und geburtshilflicher Vorgeschichte wurde eine hohe Häufigkeit von Geburtsanomalien festgestellt, was auf Veränderungen in vielen Bereichen der Uteruskontraktilität hindeutet. Die Aufklärung der pathogenetischen Mechanismen der Entwicklung von Geburtsanomalien bei Erstgebärenden erfordert eingehende wissenschaftliche Forschung, einschließlich hormoneller, biochemischer und elektrophysiologischer Methoden.

Er untersucht die Biomechanik effektiver Wehen und ist der Ansicht, dass die externe Arbeit an der Deformationsrekonstruktion des Gebärmutterhalses in der ersten Phase der Wehen eine integrale Ableitung der voneinander abhängigen Interaktion einer Reihe funktionell-morphologischer und physiologischer Phänomene ist:

• vollständige Aufhebung der Blockade der „Ruhehypertrophie“ der Myozyten mit Aktivierung ihrer spontanen kontraktilen Aktivität;
• funktionelle Homogenität der kontraktilen Einheiten des Myometriums, die in direkter mechanischer Verbindung miteinander stehen;
• optimaler Widerstand des Gebärmutterhalsgewebes gegen Verformung;
• die Bildung von zwei funktionell isolierten hydraulischen Hohlräumen in der arbeitenden Gebärmutter;
• Ablagerung und Exfusion von Blut aus den Gefäßreservoirs der Gebärmutter mit Veränderungen der intrakavitären Volumina ihrer Funktionsabschnitte.

Es ist bekannt, dass die Empfindlichkeit des Myometriums in den letzten Tagen der Schwangerschaft zunimmt. Das biochemische Äquivalent dieser erhöhten Empfindlichkeit ist eine Zunahme der Anzahl von Oxytocinrezeptoren im Myometrium. Daher kann postuliert werden, dass Oxytocin an den Prozessen beteiligt ist, die für die Entwicklung der Wehen verantwortlich sind. Kurz vor dem Ende der Schwangerschaft wurde ein plötzlicher Anstieg der Oxytocinrezeptoren im Myometrium und in der Dezidua beobachtet. Mithilfe einer speziell entwickelten Technik mit sehr dünnen Streifen menschlichen Myometriums mit einem Querschnitt von 2,2 - 10 ³ mm ² und 6,1 - 10 ^-3 mm ^{2 wurde festgestellt, dass die maximale Amplitude der durch Oxytocin verursachten Kontraktionen im Vergleich zu Prostaglandin F}_2a am höchsten und etwas geringer als die durch Prostaglandin E2 verursachte ist.

Eine Reihe moderner experimenteller Studien hat gezeigt, dass die physiologische Bedeutung der Gebärmutteraktivität in den frühen Stadien unbekannt ist. So wurde in den frühen Stadien der Schwangerschaft eine hohe Oxytocinkonzentration im Blutplasma von Schafen gefunden, die nicht zu einer Erhöhung der Myometriumaktivität führt. Dies kann durch den niedrigen Spiegel an Oxytocinrezeptoren im Myometrium in diesen Stadien erklärt werden. Sie stimulieren Uteruskontraktionen bei Schafen und sind vor allem im Wehenprozess wichtig, während Oxytocinrezeptoren im Endometrium von Schafen die humorale Reaktion vermitteln – die Freisetzung von Prostaglandin F _2a.

Die Konzentration der Oxytocinrezeptoren bleibt während der gesamten Schwangerschaft niedrig und steigt einige Stunden vor der Geburt plötzlich an, bleibt während der Geburt auf einem Höchstwert und sinkt dann 1–2 Tage nach der Geburt auf das Niveau vor der Geburt. Es wurde auch eine positive Korrelation zwischen der Konzentration der Oxytocinrezeptoren und der Uterusaktivität, gemessen in Montevideo-Einheiten, festgestellt. Somit wird die Empfindlichkeit der Gebärmutter gegenüber Oxytocin durch die Konzentration der Oxytocinrezeptoren reguliert. Darüber hinaus ist die menschliche Gebärmutter in der Frühschwangerschaft relativ unempfindlich gegenüber Oxytocin, wird aber unmittelbar vor der Geburt sehr empfindlich. Um in der 7. Schwangerschaftswoche im Vergleich zu einer Vollschwangerschaft Uteruskontraktionen auszulösen, ist eine 50- bis 100-fache Erhöhung der Oxytocindosis erforderlich.

Entsprechend den Veränderungen der Oxytocinempfindlichkeit des Myometriums war die Konzentration der Oxytocinrezeptoren in der Gebärmutter nicht schwangerer Frauen niedrig, dann wurde in der 13. bis 17. Schwangerschaftswoche ein Anstieg ihrer Konzentration und in der 28. bis 36. Schwangerschaftswoche ein zehnfacher Anstieg beobachtet. Unmittelbar vor der Geburt steigt der Oxytocinrezeptorspiegel zusätzlich um 40 % an. In der Frühschwangerschaft ist ihre Konzentration nur um das Zweifache erhöht, und während der Wehen steigt die Anzahl der Oxytocinrezeptoren im Myometrium im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen um das ISO-fache an.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Konzentration der Oxytocin-Rezeptoren bei schwangeren Frauen, bei denen die Geburtseinleitung mit Oxytocin wirkungslos war, sowie bei übertragenen Schwangerschaften signifikant niedriger war.

Die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Oxytocin sind bei intravenöser Gabe hoher Dosen minimal. Dennoch kommt es weiterhin zu Wasserintoxikationen und Enzephalopathien, da nicht erkannt wird, dass Oxytocin in hohen Dosen antidiuretisch wirkt und bei der Anwendung eine strenge Kontrolle der Flüssigkeitsaufnahme und des Elektrolythaushalts erforderlich ist. Eine Wasserintoxikation äußert sich in Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtszunahme und Lethargie. Es ist mittlerweile allgemein anerkannt, dass die intramuskuläre, nasale und orale Gabe von Oxytocin während der Wehen nicht akzeptabel ist und mit einem gewissen Risiko einer Uterusruptur verbunden ist. Die Tatsache, dass Prostaglandine die Empfindlichkeit der Gebärmutter gegenüber Oxytocin stark erhöhen, wird in der geburtshilflichen Praxis noch nicht ausreichend berücksichtigt. Es wurden Fälle von Uterusrupturen bei Frauen beobachtet, die die volle Dosis Oxytocin erhielten, nachdem ihnen zuvor Prostaglandine zur Beschleunigung der Zervixreifung und -öffnung verabreicht worden waren.

Eine sehr große Anzahl von Oxytocin-Analoga wurde synthetisiert und in Experimenten getestet. Keines davon zeigte in der klinischen Praxis klare Vorteile gegenüber Oxytocin.

Kontraindikationen für die Gabe von Uterotonika sind:

• Diskrepanz zwischen der Größe des Fötus und dem Becken der Mutter (anatomisch und klinisch schmales Becken);
• das Vorhandensein einer Narbe an der Gebärmutter nach früheren Operationen (Kaiserschnitt, Enukleation myomatöser Knoten, Metroplastik usw.);
• Müdigkeit der Mutter während der Wehen;
• falsche Positionen und Lagen des Fötus;
• intrauterine fetale Notlage;
• vollständige Placenta praevia;
• Ablösung der normal und tief liegenden Plazenta;
• das Vorhandensein einer Vaginalstenose, einer Narbe nach einer verheilten Dammruptur dritten Grades und anderer narbiger Veränderungen im weichen Geburtskanal;
• zervikale Dystopie, Atresie und Narbenveränderungen;
• allergische Unverträglichkeit gegenüber Wehenmitteln.

Die Oxytocin-Gabe sollte mit 0,5–1,0 mIU/min beginnen. Wenn eine sorgfältige Beurteilung keine Anzeichen einer Überstimulation oder eines bedrohlichen Zustands des Fötus ergibt, kann die Dosis des Arzneimittels regelmäßig um 0,5 mIU/min mit einer Pause von 20–30 Minuten erhöht werden. Bei den meisten Frauen während der Wehen wird die Wirkung bei Oxytocin-Dosen von höchstens 8 mIU/min beobachtet.