Agammaglobulinämie bei Kindern

Agammaglobulinämie bei Kindern ist eine typische Erkrankung mit isoliertem Mangel an Antikörperproduktion. Genetische Defekte führen zu Störungen der frühen Stadien der B-Lymphozyten-Reifung und in der Folge zu wiederholten bakteriellen Infektionen ab den ersten Lebensjahren, schwerer Hypogammaglobulinämie und einem starken Rückgang oder Fehlen von B-Lymphozyten im peripheren Kreislauf.

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Wie entsteht eine Agammaglobulinämie bei Kindern?

Die meisten Patienten mit Agammaglobulinämie (etwa 85 %) haben eine Mutation im Btk-Gen (Bruton-Tyrosinkinase) auf dem X-Chromosom. Die Krankheit wird als X-chromosomale (oder Bruton-) Agammaglobulinämie (XLA) bezeichnet. Die Hälfte der Patienten mit diesem Defekt hat keine familiäre Vorbelastung; die Mutationen treten spontan auf. 5 % der Patienten mit Agammaglobulinämie haben eine Mutation im Gen für die schwere Alpha-Kette. Eine kleine Anzahl von Patienten hat Defekte in anderen Komponenten des Prä-B-Zell-Rezeptors (Surrogat-Leichtkette, My-Schwerkette) sowie im BLNK-Signalprotein. Alle diese Defekte werden autosomal-rezessiv vererbt. Das Fehlen eines der oben genannten Proteine führt zu einer Störung der Signalübertragung vom Prä-B-Zell-Rezeptor und infolgedessen zu einer Blockade der Reifung der B-Lymphozyten.

Symptome einer Agammaglobulinämie bei Kindern

Die klinischen Symptome einer Agammaglobulinämie sind je nach molekulargenetischem Defekt nahezu identisch.

Ein wichtiges Anzeichen für einen B-Lymphozyten-Defekt bei einem Patienten ist die Hypotrophie der Mandeln und Lymphknoten. Die Lymphknoten bestehen hauptsächlich aus Follikeln, die wiederum überwiegend aus B-Lymphozyten bestehen. In Abwesenheit von B-Zellen bilden sich keine Follikel und die Lymphknoten sind sehr klein.

Bei den meisten Patienten beginnt die Infektion im ersten Lebensjahr, nachdem mütterliche Antikörper abgebaut wurden. Bei etwa 10 % der Patienten wird die Diagnose jedoch erst nach dem vierten Lebensjahr gestellt. Möglicherweise werden in dieser Gruppe höhere Restkonzentrationen von Immunglobulinen beobachtet.

Die überwiegende Mehrheit der Patienten mit Agammaglobulinämie entwickelt rezidivierende oder chronische Infektionen durch bekapselte Bakterien, insbesondere S. pneumoniae und H. influenzae, wie Lungenentzündung, Mittelohrentzündung, Sinusitis, Konjunktivitis und Enterokolitis. Schwerwiegendere Infektionen sind etwas seltener: Meningitis, Osteomyelitis, destruktive Pleuropneumonie, Sepsis, septische Arthritis, Pyodermie und eitrige Infektionen des Unterhautgewebes.

Neben H. influenzae und S. pneumoniae sind Patienten mit Agammaglobulinämie durch eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen durch Mykoplasmen und Ureaplasmen gekennzeichnet. Mykoplasmen und Ureaplasmen verursachen die Entwicklung von chronischer Lungenentzündung, eitriger Arthritis, Blasenentzündung und Infektionen des Unterhautgewebes. Giardiasis wird häufig bei Gammaglobulinämie nachgewiesen. Patienten mit humoralen Defekten reagieren sehr empfindlich auf Enterovirusinfektionen: ECHO und Coxsackie. Die Infektionsursache kann ein Impfstamm der Poliomyelitis sein. Enteroviren verursachen sowohl schwere akute als auch chronische Enzephalitis und Enzephalomyelitis. Manifestationen von Enterovirusinfektionen können ein Dermatomyositis-ähnliches Syndrom, Ataxie, Kopfschmerzen und Verhaltensstörungen sein.

Zu den nichtinfektiösen Symptomen zählen bei den Patienten eine unspezifische Colitis ulcerosa, ein Sklerodermie-ähnliches Syndrom und paradoxerweise auch Symptome saisonaler Allergien und Arzneimittelallergien.

Bei Patienten mit Agammaglobulinämie entwickelt sich häufig eine Neutropenie, die durch charakteristische Infektionen (S. aureus, P. aerogenosa) kompliziert werden kann.

Diagnose einer Agammaglobulinämie

Die Diagnosekriterien sind ein Abfall der Serum-IgG-Konzentration auf unter 2 g/l in Abwesenheit von IgA, IgM und zirkulierenden B-Lymphozyten. Einige Patienten mit XLA weisen einen „abgeschwächten“ Phänotyp auf, bei dem Spuren von IgG und IgM nachweisbar sind und die Anzahl der B-Lymphozyten im peripheren Blut bis zu 0,5 % aller Lymphozyten beträgt. Typischerweise tritt die Krankheit bei solchen Patienten später auf.

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Behandlung von Agammaglobulinämie

Die Grundlage der Behandlung der Agammaglobulinämie ist die Substitutionstherapie mit intravenös verabreichtem Immunglobulin. Zu Beginn der Behandlung und bei der Entwicklung schwerer Infektionen wird Immunglobulin in einer Dosis von 0,2–0,3 g/kg Körpergewicht alle 5–7 Tage über 4–6 Wochen verabreicht. Dieses Schema der Immunglobulingabe ermöglicht das Erreichen einer normalen IgG-Konzentration im Serum. Die regelmäßige Erhaltungstherapie erfolgt alle 3–4 Wochen mit einer Dosis von 0,4 g/kg. Der IgG-Spiegel vor der Transfusion sollte mindestens 4 g/l betragen. Im Falle einer Enterovirusinfektion ist eine Hochdosistherapie mit intravenös verabreichtem Immunglobulin (2 g/kg) alle 5–7 Tage über 4 Wochen angezeigt.

Bei chronischen Infektionsherden (meist in der Lunge) wird den Patienten eine konstante prophylaktische antibakterielle Therapie (Sulfamethoxazol-Trimethoprim als Monotherapie oder in Kombination mit Fluorchinolonen oder Amoxiclav) verordnet.

Bei anhaltender Neutropenie mit klinischen Manifestationen werden Wachstumsfaktoren eingesetzt. Eine Stammzelltransplantation ist bei Agammaglobulinämie nicht indiziert.

Wie ist die Prognose einer Agammaglobulinämie bei Kindern?

Die kombinierte Therapie der Agammaglobulinämie mit regelmäßiger Gabe von Immunglobulinen und Antibiotika hat die Prognose der Erkrankung deutlich verbessert. Der frühzeitige Beginn einer adäquaten Substitutionstherapie mit intravenösen Immunglobulinen trägt dazu bei, die Entstehung chronischer Infektionen zu vermeiden und die Anzahl akuter Infektionsepisoden sowie das Auftreten anderer Komplikationen deutlich zu reduzieren. In letzter Zeit erreichen die meisten Patienten mit adäquater Behandlung das Erwachsenenalter.