Allgemeine variable Immunschwäche: Symptome, Diagnose, Behandlung

Variable Immundefekte (CVID) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch einen Defekt in der Antikörpersynthese gekennzeichnet sind. Die Prävalenz von CVID variiert zwischen 1:25.000 und 1:200.000, wobei das Geschlechterverhältnis ausgeglichen ist.

Pathogenese der häufigen variablen Immundefizienz

Der molekulare Defekt der meisten Patienten ist unbekannt, und diese Gruppe vereint wahrscheinlich mehrere Entitäten. Die meisten Fälle von CVID treten sporadisch auf, es wurden jedoch familiäre Varianten sowie Fälle von variablem Immundefekt und selektivem IgA-Mangel in derselben Familie beobachtet. Dies legt nahe, dass es sich bei diesen beiden Krankheiten möglicherweise um allelische Varianten einer einzigen Genmutation handelt.

Zahlreiche Versuche, die genetische Grundlage des variablen Immundefekts zu ergründen, führten zur Identifizierung des ersten Defekts in dieser Gruppe, einer Mutation im Gen des induzierbaren kostimulatorischen Moleküls (ICOS) auf dem langen Arm von Chromosom 2. ICOS wird von aktivierten T-Lymphozyten exprimiert, und seine Interaktion mit seinem Liganden auf B-Lymphozyten ist für die späte B-Zell-Differenzierung und die Bildung von B-Gedächtniszellen notwendig. Bisher wurden neun Patienten mit dieser Mutation beschrieben.

Kürzlich wurde bei 17 von 181 untersuchten Patienten mit CVID eine Mutation im TNFRSF13B-Gen gefunden, das für den Transmembran-Aktivator und Modulator von Kalzium (TACI) kodiert. TACI wird von B-Lymphozyten exprimiert und ist wichtig für deren Interaktion mit Makrophagen und dendritischen Zellen.

Derzeit wird die variable Immundefizienz von WHO-Experten als eine Gruppe von Immundefekten mit einer vorherrschenden Störung der Antikörperproduktion klassifiziert. Es liegen jedoch zahlreiche Daten vor, die auf eine Schädigung der T-Lymphozyten hinweisen. Daher ist die verminderte Produktion von Immunglobulinen wahrscheinlich mit einer Störung der T-Zell-Regulation ihrer Synthese verbunden, d. h. CVID ist eher eine kombinierte Immundefizienz.

Laboränderungen

Bei einem häufigen variablen Immundefekt sind in der Regel die Konzentrationen von drei Hauptklassen von Immunglobulinen reduziert; es ist möglich, nur zwei zu reduzieren, beispielsweise IgA und IgG oder sogar ein IgG. Alle Patienten haben eine Verletzung der spezifischen Antikörperbildung,

Die Anzahl der B-Lymphozyten ist bei den meisten Patienten nicht verändert, sie weisen jedoch häufig einen unreifen Phänotyp mit begrenzten Hypermutationen sowie eine Verringerung der Anzahl der Gedächtnis-B-Zellen auf.

Viele Patienten leiden an T-Lymphopenie, einem abnormalen CD4/CD8-Verhältnis (aufgrund einer Abnahme von CD4+ und einer Zunahme von CD8+) und einem eingeschränkten T-Lymphozytenrepertoire. Die Lymphozytenproliferation und die IL-2-Produktion sind unter dem Einfluss unspezifischer und insbesondere spezifischer Mitogene bei Patienten mit CVID deutlich beeinträchtigt. Es gibt Hinweise auf eine verminderte Expression des CD40-Liganden durch aktivierte T-Zellen und Defekte in der Signalübertragung durch die kostimulierenden Moleküle CD40-CD40L und CD28-B7, was bei einigen Patienten mit variablem Immundefekt zu einer beeinträchtigten B-Zell-Differenzierung führt.

Eine bedeutende Rolle bei der Entstehung einer Kaskade zellulärer Erkrankungen bei variabler Immundefizienz spielt ein Defekt in der Makrophagenverbindung in Form einer Zunahme der Anzahl intrazellulär IL-12-haltiger Monozyten, die mit einer Zunahme IFN-γ-positiver T-Zellen einhergeht. Dieses Ungleichgewicht verschiebt die Immunantwort zum Th1-Typ und erklärt auch die Unfähigkeit der T-Zellen bei variabler Immundefizienz, antigenspezifische Gedächtniszellen zu bilden, sowie die Neigung der Patienten zur Entwicklung chronischer Entzündungen und granulomatöser Komplikationen.

Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine beeinträchtigte Reifung und Differenzierung dendritischer Zellen, was zu einer beeinträchtigten Antigenpräsentation führt, die für die effektive Funktion der T-Lymphozyten erforderlich ist.

Symptome einer häufigen variablen Immundefizienz

Die ersten Symptome einer variablen Immundefizienz können in jedem Alter auftreten. Normalerweise wird sie im Alter zwischen 20 und 40 Jahren diagnostiziert. Bei Kindern tritt sie oft bereits im Jugendalter auf. Allerdings ist das Auftreten der ersten Symptome in jungen Jahren nicht ausgeschlossen, wie dies bei der Agammaglobulinämie der Fall ist.

Das Spektrum der klinischen Manifestationen, aufgrund derer man einen häufigen variablen Immundefekt vermuten kann, ist sehr breit: Bei manchen Patienten sind die ersten klinischen Manifestationen wiederholte Lungenentzündungen, bei anderen thrombozytopenische Purpura, autoimmunhämolytische Anämie oder Kolitis.

Infektiöse Komplikationen einer häufigen variablen Immunschwäche sind hauptsächlich bakterielle Läsionen der Atemwege und des Magen-Darm-Trakts, eitrige Meningitis und Giardiasis. Eine Lungenentzündung ist eine der häufigsten Manifestationen einer häufigen variablen Immunschwäche. Sie gehen oft mit der Bildung von Bronchiektasien oder einer Tendenz zur Chronizität einher. Neben banalen bakteriellen Infektionen können sich auch opportunistische Infektionen wie eine Pneumocystis-Pneumonie entwickeln.

Patienten mit CVID neigen zur Entwicklung einer eitrigen Arthritis, die durch Mykoplasmen und Ureaplasmen verursacht wird. Septische Arthritis entwickelt sich häufig bei Patienten mit CVID, die bereits an rheumatoider Arthritis leiden. Es wird ein Fall von septischer Arthritis vor dem Hintergrund einer generalisierten Infektion mit Penirittium marneffe beschrieben, dessen Behandlung mit einer Kombination aus Antimykotika und Substitutionstherapie erfolgreich war.

Eine Virushepatitis (insbesondere Hepatitis C) verläuft bei allgemein variabler Immunschwäche schwer (manchmal tödlich), mit ausgeprägten klinischen und laborchemischen Auffälligkeiten und führt schnell zu Komplikationen in Form einer chronisch aktiven Hepatitis und kann auch nach einer Lebertransplantation wiederkehren. Bei CVID ist eine Herpes-simplex-Infektion häufig und kann schwerwiegend sein.

Patienten mit CVID sowie anderen Formen humoraler Defekte reagieren hochempfindlich auf Enteroviren. Eine enterovirale Enzephalomyelitis ist äußerst schwerwiegend und stellt eine ernsthafte Lebensgefahr dar. Enterovirale Poliomyelitis und dermatomyositisähnliche Erkrankungen sowie Haut- und Schleimhautläsionen sind möglich.

Auch andere Viren können schwere Erkrankungen hervorrufen. So kann beispielsweise das Parvovirus B19 eine Erythroblastopenie auslösen.

Neben infektiösen Lungenläsionen wurden bei Patienten mit CVID auch nichtverkäsende Granulome beschrieben, die viele Gemeinsamkeiten mit Sarkoidose aufweisen. Aseptische nichtverkäsende und verkäsende Granulome können in Lunge, Haut, Leber und Milz auftreten. Die Ursache der granulomatösen Entzündung, die in verschiedenen Organen von Patienten mit variablem Immundefekt auftritt, ist wahrscheinlich eine Verletzung der T-Zell-Regulation der Makrophagenaktivierung.

Autoimmunmanifestationen sind schwerwiegend und können die Prognose bestimmen. Manchmal sind Autoimmunerkrankungen die ersten klinischen Manifestationen von CVID: Arthritis, unspezifische Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sklerosierende Cholangitis, Malabsorption und Enteropathie, systemischer Lupus erythematodes, Nephritis, Myositis, Autoimmunlungenerkrankung in Form von lymphatischer interstitieller Pneumonitis, Neutropenie, thrombozytopenische Purpura, hämolytische Anämie, perniziöse Anämie, totale Alopezie, retinale Vaskulitis. Ein Patient kann mehrere Autoimmunsyndrome gleichzeitig entwickeln, zum Beispiel: Arthritis, Alopezie und Zytopenie oder systemischer Lupus erythematodes und später Enteropathie und Nephritis.

Gastroenterologische Pathologien nehmen einen bedeutenden Platz unter den Symptomen der häufigen variablen Immundefizienz ein. In 25 % der Fälle der häufigen variablen Immundefizienz werden gastroenterologische Erkrankungen in Form von Colitis ulcerosa, Proktitis und Morbus Crohn, nodulärer lymphatischer Hyperplasie des Darms, Malabsorption, Giardiasis, Proteinverlust-Enteropathie, Sprue-ähnlichem Syndrom, Campylobacteriose und anderen selteneren Syndromen nachgewiesen. Neben infektiösen spielen auch autoimmune Mechanismen der Entstehung gastroenterologischer Läsionen sicherlich eine bedeutende Rolle.

Patienten mit CVID weisen eine deutlich erhöhte Inzidenz maligner Neoplasien, sarkoidartiger Granulome und nicht-maligner Lymphoproliferation auf. Bei einer allgemeinen variablen Immundefizienz wird häufig nicht nur eine periphere, sondern auch eine intrathorakale Lymphknotenvergrößerung festgestellt. Bei der Analyse der Inzidenz maligner Neoplasien wurden in 15 % der Fälle verschiedene Tumoren nachgewiesen. Eine erhöhte Inzidenz von Non-Hodgkin-Lymphomen und Magenadenokarzinomen wurde nachgewiesen; Hodgkin-Lymphome, Darmkrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs und Eierstockkrebs kommen ebenfalls vor.

Diagnose einer häufigen variablen Immundefizienz

Da in den meisten Fällen einer variablen Immundefizienz keine bestätigenden molekulargenetischen Untersuchungen verfügbar sind, ist es besonders wichtig, andere Ursachen der Hypogammaglobulinämie auszuschließen.

Basierend auf den Kriterien der European Society for the Study of Immunodeficiencies (ESID) ist die Diagnose eines häufigen variablen Immundefekts sehr wahrscheinlich, wenn bei Personen beiderlei Geschlechts eine signifikante Abnahme (mehr als 2 SD vom Median) von zwei oder drei wichtigen Immunglobulin-Isotypen (IgA, IgG, IgM) in Kombination mit einem der folgenden Merkmale vorliegt:

• Beginn der Immunschwäche im Alter von über 2 Jahren;
• Fehlen von Isohämagglutininen und/oder schlechte Reaktion auf Impfstoffe;
• andere bekannte Ursachen einer Agammaglobulinämie müssen ausgeschlossen werden.

Behandlung der häufigen variablen Immundefizienz

Wie bei anderen humoralen Defekten ist die Immunglobulinersatztherapie die Grundlage der Behandlung des variablen Immundefekts. In den meisten Fällen verhindert sie jedoch nicht alle Infektionsprobleme, sodass viele Patienten eine prophylaktische antibakterielle Therapie benötigen. Kortikosteroide werden zur Behandlung von Granulomatose eingesetzt. Zur Behandlung von Autoimmun- und Tumorerkrankungen werden krankheitsspezifische Protokolle verwendet. Eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen wird bei variablem Immundefekt nicht durchgeführt.

Vorhersage

Bei der Substitutions- und Antibiotikatherapie liegt das durchschnittliche Sterbealter bei Patienten mit variabler Immunschwäche laut einer Studie bei 42 Jahren. Die Haupttodesursachen sind Tumore und chronische Lungenerkrankungen.

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