Amyloidose und Nierenschäden - Ursachen und Pathogenese

Die Grundlage der Amyloidablagerungen im Gewebe bilden Amyloidfibrillen – spezielle Proteinstrukturen mit einem Durchmesser von 5–10 nm und einer Länge von bis zu 800 nm, die aus zwei oder mehr parallelen Filamenten bestehen. Proteinuntereinheiten von Amyloidfibrillen zeichnen sich durch eine spezifische räumliche Orientierung des Moleküls aus – die kreuzgefaltete P-Konformation. Diese bestimmt die farblichen und optischen Eigenschaften von Amyloid. Die spezifischste davon ist die Eigenschaft der Doppelbrechung des Strahls bei der Mikroskopie von Kongorot-gefärbten Präparaten in polarisiertem Licht, die ein apfelgrünes Leuchten erzeugt. Der Nachweis dieser Eigenschaft ist die Grundlage für die Diagnose einer Amyloidose.

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Pathogenese der Amyloidose

Trotz der Unterschiede bei den Amyloidproteintypen sind die Mechanismen der Amyloidoseentstehung ähnlich. Die Hauptbedingung für die Entwicklung der Krankheit ist das Vorhandensein einer bestimmten, häufig erhöhten Menge amyloidogener Vorläuferproteine. Das Auftreten oder die Zunahme der Amyloidogenität kann auf die molekulare Heterogenität der Vorläuferproteine (variante Transthyretine, leichte Ketten mit Aminosäuresubstitutionen, verschiedene Isotypen des SAA-Proteins) und infolgedessen auf die Zirkulation von Proteinvarianten mit erhöhter Gesamthydrophobie des Moleküls und einem gestörten Verhältnis molekularer Oberflächenladungen zurückzuführen sein, was zur Instabilität des Proteinmoleküls führt und seine Aggregation zu einer Amyloidfibrille fördert. Diese Mechanismen sind besonders deutlich bei Proteinen zu erkennen, deren Funktion die Notwendigkeit einer physiologischen Konformationsänderung beinhaltet. Somit sind fast alle Apolipoproteine, deren Sekundärstruktur während der Translokation von Cholesterin durch die Gefäßwand gebildet wird, an der Pathogenese verschiedener Formen der Amyloidose beteiligt.

Im letzten Stadium der Amyloidogenese interagiert das Amyloidprotein mit Blutplasmaproteinen und Gewebeglykosaminoglykanen. In diesem Fall umfassen die Amyloidablagerungen die Serumamyloid-P-Komponente, Heparansulfate und Dermatansulfate der interstitiellen Glykokalyx. Neben strukturellen Merkmalen sind auch die physikochemischen Eigenschaften der interzellulären Matrix wichtig, in der sich die Amyloidfibrillen ansammeln (beispielsweise kann der niedrige pH-Wert des Niereninterstitiums die Aggregation negativ geladener Proteine fördern). In der Praxis der experimentellen Amyloidose ist die Fähigkeit einer Suspension von Amyloidmassen, die aus dem Gewebe von Tieren gewonnen wurden, Amyloid zu provozieren, wenn sie gesunden Tieren verabreicht wird (Amyloid-beschleunigende Substanz), bekannt. Die Fähigkeit von Amyloid zur Übertragung ist auch aus der klinischen Praxis bekannt – bei Patienten mit ATTR-Amyloidose: Trotz des Stopps der Zirkulation von pathologischem Transthyretin nach einer gesunden Lebertransplantation nimmt die Masse der Amyloidablagerungen im Herzen aufgrund der Einlagerung von normalem, unverändertem Transthyretin weiter zu. Eine besondere Form der infektiösen Amyloidose sind Hirnschäden bei Prionenerkrankungen. Viele Formen der Amyloidose haben gemeinsam, dass sie im hohen und senilen Alter auftreten (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); dies weist auf Mechanismen der altersbedingten Evolution der Struktur einer Reihe von Proteinen hin zu einer erhöhten Amyloidogenität hin und ermöglicht es uns, Amyloidose als eines der Modelle der Alterung des Körpers zu betrachten.

Merkmale der wichtigsten Arten von Amyloidose

Die β-gefaltete Konfiguration der Fibrille ist mit der Resistenz von Amyloid gegenüber proteolytischen Enzymen der interzellulären Matrix verbunden, was zu einer signifikanten Akkumulation mit fortschreitender Zerstörung des betroffenen Organs und Funktionsverlust führt. Trotz der Heterogenität der Amyloidfibrillen (Glykoproteine) kommt unter den amyloidogenen Faktoren der Konformationslabilität der für jeden Amyloidosetyp spezifischen Amyloid-Vorläuferproteine die führende Rolle zu, deren Gehalt in der Fibrille 80 % erreicht.

Unter anderen Amyloidproteinen ist die sogenannte Amyloid-P-Komponente von besonderer Bedeutung. Sie ist ein Derivat des von der Leber synthetisierten Akute-Phase-Proteins und ähnelt strukturell dem C-reaktiven Protein. Die Fähigkeit, die Zelladhäsion zu hemmen, erklärt die Beteiligung des Amyloid-P-Proteins an der Begrenzung der Entzündungsreaktion und der Blockierung der Autoimmunität. Als Bestandteil des Amyloids schützt die P-Komponente die Fibrillen vor der enzymatischen Zerstörung durch Amyloidoklasten-Makrophagen. Abhängig vom in den Amyloidfibrillen enthaltenen Hauptprotein werden verschiedene Amyloidosetypen unterschieden.

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AA-Amyloidose

Diese Gruppe umfasst reaktive (sekundäre) Amyloidose; Die häufigsten Ursachen sind rheumatoide Arthritis (30-50%), chronische eitrig-destruktive Erkrankungen (Osteomyelitis, Bronchiektasie), entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn), Tuberkulose, Tumore (meistens Lymphogranulomatose und Nierenkrebs). AA-Amyloidose umfasst auch Amyloidose bei Kryopyrinopathien (z. B. beim Muckle-Wells-Syndrom - familiäres periodisches Fieber in Kombination mit Taubheit und Urtikaria), periodische Erkrankungen.

Die periodische Erkrankung (familiäres Mittelmeerfieber) ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die bei Bewohnern des Mittelmeerraums auftritt: Juden, Armenier, seltener Araber, Türken sowie Bewohner Griechenlands, Italiens und der Küste Nordafrikas. Sie ist gekennzeichnet durch wiederkehrende Anfälle einer aseptischen Serositis (Peritonitis, Pleuritis, Synovitis), die sich durch Schmerzen im Bauch, Brustkorb und in den Gelenken in Kombination mit Fieber äußert und in 20-40 % der Fälle zur Entwicklung einer Amyloidose führt. Die Annahme über die erbliche Natur der periodischen Erkrankung basierte auf dem ethnischen Charakter der Läsion, der familiären Natur der Erkrankung und dem Ausbruch der Krankheit in der Kindheit. Das genetische Konzept der Erkrankung wurde 1997 bestätigt, als das MEFV-Gen (Mediterranean Fever) auf dem kurzen Arm von Chromosom 16 identifiziert wurde. Das hauptsächlich von Neutrophilen exprimierte MEFV-Gen kodiert für die Synthese des Proteins Pyrin (Marenostrin). Nach modernen Konzepten ist Pyrin der Hauptregulator der Entzündungsreaktion von Neutrophilen. Es sind mehr als 20 Mutationen des Pyrin-Gens bekannt, die mit der Entwicklung der periodischen Erkrankung assoziiert sind. Diese Mutationen führen zur Synthese eines defekten Proteins und letztendlich zu einer Störung der Entzündungskontrolle durch Neutrophile, wodurch ihr konstantes proinflammatorisches Potenzial erhalten bleibt.

Der Zusammenhang zwischen einer erblichen chronischen Entzündungserkrankung und der sie komplizierenden AA-Amyloidose führte zur Hypothese einer genetischen Veranlagung für Amyloidose bei periodischen Erkrankungen. Die Vorstellung von der erblichen Natur der Amyloidose bei dieser Erkrankung existierte lange Zeit, obwohl ihr der gleiche Typ von Amyloid-Ultrastruktur (AA-Protein) wie bei der sekundären Amyloidose widersprach, was es ermöglichte, die Amyloidose bei periodischen Erkrankungen als reaktiv zu klassifizieren, d. h. als Folge einer wiederkehrenden aseptischen Entzündung. Erst die Entdeckung des SAA-Gens auf Chromosom 11 und die Identifizierung seiner Mutationen ermöglichten es, die Hypothese einer einheitlichen genetischen Natur von periodischen Erkrankungen und Amyloidose zu widerlegen und deren sekundäre Natur anzuerkennen.

AA-Amyloid wird aus dem Serumproteinvorläufer SAA gebildet – einem Akute-Phase-Protein, das normalerweise von Hepatozyten, Neutrophilen und Fibroblasten in Spuren synthetisiert wird. Seine Konzentration steigt unter dem Einfluss von Interleukin-1 und -6 sowie TNF-α als Reaktion auf Entzündungen und Tumorwachstum signifikant an. Ein Anstieg des SAA-Gehalts im Blut spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der AA-Amyloidose.

Eine hohe SAA-Konzentration allein reicht jedoch nicht aus, um eine Amyloidose zu entwickeln – auch das Vorläuferprotein muss amyloidogen sein. Der menschliche Genotyp kodiert 4 SAA-Proteine, von denen nur SAA1 und SAA2 Akute-Phase-Proteine sind. Die Entwicklung einer Amyloidose beim Menschen ist mit der Ablagerung von SAA1 verbunden; es sind 5 Isotypen von SAA1 bekannt, von denen die höchste Amyloidogenität den Isotypen 1a/a und 18 zugeschrieben wird. Das letzte Stadium der Amyloidogenese – die Bildung von Amyloidfibrillen aus dem Vorläuferprotein – erfolgt unter unvollständiger Spaltung durch Proteasen, die mit der Oberflächenmembran von Monozyten-Makrophagen verbunden sind. Die anschließende Aggregation des AA-Proteins zu Amyloidfibrillen erfolgt unter aktivierender Wirkung von Membranenzymen auch auf der Oberfläche von Makrophagen. Die Stabilisierung der Amyloidfibrille und die starke Abnahme der Löslichkeit dieses makromolekularen Komplexes sind größtenteils auf die Zugabe der P-Komponente und die Wechselwirkung mit interstitiellen Polysacchariden zurückzuführen.

Bei der AA-Amyloidose findet sich Amyloid in verschiedenen Organen: Nieren, Leber, Milz, Nebennieren und Magen-Darm-Trakt. Das klinische Bild und die Prognose werden jedoch durch die Nierenschädigung bestimmt.

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AL-Amyloidose

AL-Amyloidose umfasst primäre (idiopathische) Amyloidose und Amyloidose im Zusammenhang mit Myelomerkrankungen, bei denen sie bei 7-10 % der Patienten auftritt. Nach modernen Konzepten werden primäre AL-Amyloidose und Myelomerkrankungen (beide mit Amyloidose assoziiert und nicht damit kombiniert) im Rahmen einer einzelnen B-Lymphozytendyskrasie betrachtet - Proliferation eines abnormalen Klons von Plasmazellen oder B-Zellen im Knochenmark mit übermäßiger Produktion von monoklonalem Immunglobulin mit Amyloidogenität. Als Vorläuferprotein bei der AL-Amyloidose gelten monoklonale Leichtketten von Immunglobulinen, von deren Namen die Abkürzung L stammt, und bei der primären Amyloidose kommen Leichtketten des A-Typs dreimal häufiger vor als die des K-Typs, im Gegensatz zur Myelomerkrankung, die durch das Überwiegen von Leichtketten des K-Typs gekennzeichnet ist. Bei der Bildung von AL-Amyloid ist eine Verletzung der Proteolyse leichter Ketten mit der Bildung von aggregationsfähigen Polypeptidfragmenten von großer Bedeutung.

Bei der AL-Amyloidose handelt es sich um einen generalisierten Prozess mit überwiegenden Schäden an Herz, Nieren, Magen-Darm-Trakt, Nervensystem und Haut.

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ATTR-Amyloidose

Zur ATTR-Amyloidose gehören die familiäre Amyloid-Polyneuropathie, die autosomal-dominant vererbt wird, und die systemische senile Amyloidose. Das Vorläuferprotein dieser Amyloidoseform ist Transthyretin, ein Bestandteil des Präalbuminmoleküls, das von der Leber synthetisiert wird und als Thyroxin-Transportprotein fungiert.

Es wurde festgestellt, dass die hereditäre ATTR-Amyloidose auf eine Mutation im Gen für Transthyretin zurückzuführen ist, die zu einem Aminosäureaustausch im TTR-Molekül führt. Es gibt verschiedene Formen der hereditären Amyloidneuropathie: die portugiesische, die schwedische, die japanische und weitere. Bei der häufigsten familiären Variante (portugiesisch) ist Methionin an Position 30 vom N-Terminus des Transthyretin-Moleküls durch Valin ersetzt, was die Amyloidogenität des Vorläuferproteins erhöht und dessen Polymerisation zu Amyloidfibrillen erleichtert. Es sind mehrere Transthyretinvarianten bekannt, was die Vielfalt der klinischen Formen der hereditären Neuropathie erklärt.

Klinisch ist diese Erkrankung durch eine fortschreitende periphere und autonome Neuropathie gekennzeichnet, die mit Schäden an Herz, Nieren und anderen Organen unterschiedlichen Ausmaßes einhergeht.

Die systemische senile Amyloidose entwickelt sich nach 70 Jahren aufgrund altersbedingter Konformationsänderungen des normalen Transthyretins, die offenbar dessen Amyloidogenität verstärken. Die Zielorgane der senilen Amyloidose sind Herz, Hirngefäße und Aorta.

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Andere Formen der Amyloidose

Zu den familiären Formen der Amyloidose zählen auch die selteneren Formen AGel, AFib und ALys, bei denen mutierte Formen von Gelsolin, Fibrinogen bzw. Lysozym Amyloidogenität aufweisen.

Bei diesen Formen der Amyloidose wird vorwiegend eine Schädigung der Nieren beobachtet, die Gelsolin-Amyloidose ist jedoch durch eine Kombination von Nephropathie mit retikulärer Hornhautdystrophie und peripherer Neuropathie gekennzeichnet (die Hirnnerven sind vorwiegend betroffen).

Derzeit sind mehr als 20 amyloidogene Vorläuferproteine und dementsprechend klinische Formen der Amyloidose bekannt. So ist AR-Amyloid die morphologische Grundlage der Alzheimer-Krankheit, AIAPP-Amyloid – Typ-2-Diabetes. Bei diesen Formen der Amyloidose hat eine Nierenschädigung jedoch meist keine nennenswerte klinische Bedeutung.

AR ₂ M-Amyloidose (assoziiert mit chronischer Hämodialyse) ist in der nephrologischen Praxis von großer Bedeutung. Das Vorläuferprotein dieser Form der Amyloidose, Beta ₂ -Mikroglobulin, ist normalerweise im Blut, Urin, der Zerebrospinal- und Synovialflüssigkeit vorhanden. Bei normaler Nierenfunktion beträgt seine Konzentration im Blut 1-2 mg/l. Dieses Protein wird in den Glomeruli der Nieren gefiltert und nach Rückresorption in den proximalen Tubuli metabolisiert. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz steigt die Konzentration von Beta ₂ -Mikroglobulin im Blut korreliert mit dem Kreatiningehalt an, erreicht jedoch nach mehreren Jahren regelmäßiger Hämodialyse ihre Maximalwerte (20-70 mal höher als normal). Da Beta ₂ -Mikroglobulin während des Verfahrens nicht entfernt wird, bestehen Voraussetzungen für die Entwicklung einer Amyloidose nach 7 oder mehr Behandlungsjahren. Bei Patienten über 60 Jahren entwickelt sich eine Dialyse-Amyloidose schneller. Neben der hohen Konzentration des Vorläuferproteins spielen auch andere Faktoren eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der Dialyse-Amyloidose. Die Amyloidogenität von Beta ₂ -Mikroglobulin nimmt bei unvollständiger Proteolyse zu, die mit der Wirkung von Zytokinen (Interleukine 1 und 6, TNF-α) verbunden ist, deren Produktion durch Monozyten durch Bestandteile des Dialysats und der Dialysemembran stimuliert wird. Es wurde festgestellt, dass Beta ₂ -Mikroglobulin eine hohe Kollagen-Bindungsaktivität aufweist, die mit zunehmender Konzentration im Blut zunimmt. Darüber hinaus wurde die Affinität von Beta ₂ -Mikroglobulin zu Knorpelglykosaminoglykanen nachgewiesen, was die vorherrschende Ablagerung von Amyloidfibrillen in Gelenkgeweben erklären kann. Bei dieser Art von Amyloidose werden Schäden an Knochen und periartikulärem Gewebe festgestellt, seltener an Gefäßen.

Klassifikation der Amyloidose

Bis vor kurzem basierte die allgemein anerkannte Klassifizierung der Amyloidose auf dem Vorliegen der verursachenden Krankheit. Nachdem nachgewiesen wurde, dass die Heterogenität von Amyloid auf die Diversität der Serum-Vorläuferproteine zurückzuführen ist und ein Zusammenhang zwischen den klinischen Formen der Erkrankung und der Art dieser Proteine besteht, wurde eine Klassifizierung der Amyloidose basierend auf dem biochemischen Typ des Vorläuferproteins erstellt.

Amyloid-Protein	Vorläuferprotein	Klinische Form der Amyloidose
AA	SAA-Protein	Sekundäre Amyloidose bei chronischen Entzündungskrankheiten, einschließlich periodischer Morbus Crohn und Muckle-Wells-Syndrom
AL	Lambda, K-Leichtketten von Immunglobulinen	Amyloidose bei Plasmazelldyskrasien - idiopathisch, bei Myelomerkrankungen und Morbus Waldenström
ATTR	Transthyretin	Familiäre Formen der polyneuropathischen, kardiopathischen und anderen Amyloidose, systemische senile Amyloidose
Abeta2M	Beta 2 -Mikroglobulin	Dialyse-Amyloidose
AGel	Gelsolin	Finnische familiäre Amyloid-Polyneuropathie
AApoAI	Apolipoprotein AI	Amyloid-Polyneuropathie (Typ III, nach van Allen, 1956)
Vorhofflimmern	Fibrinogen	Amyloid-Nephropathie
Abeta	Beta-Protein	Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, erbliche Hirnblutung mit Amyloidose (Holland)
APrpscr	Prionprotein	Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Gertsmann-Straussler-Scheinker-Krankheit
AAN	Atrialer natriuretischer Faktor	Isolierte atriale Amyloidose
AIAPP	Amilin	Isolierte Amyloidose in den Langerhans-Inseln bei Typ-2-Diabetes, Insulinom
ACal	Procalcitonin	Bei medullärem Schilddrüsenkrebs
ACys	Cystatin C	Hereditäre Hirnblutung mit Amyloidose (Island)

Nach der modernen Klassifikation werden alle Arten von Amyloidose mit einer Abkürzung bezeichnet, wobei der erste Buchstabe A „Amyloidose“ bedeutet und die folgenden Buchstaben die Abkürzungen der wichtigsten fibrillären Amyloidproteine sind: A – Amyloidprotein A, L – leichte Ketten von Immunglobulinen, TTR – Transthyretin, P2M – Beta2-Mikroglobulin usw. Aus klinischer Sicht ist es ratsam, zwischen systemischen oder generalisierten und lokalen Formen der Amyloidose zu unterscheiden. Unter den systemischen Formen gelten AA-, AL-, ATTR- und Abeta ₂ M-Amyloidose als die wichtigsten.

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