Angeborene Neutropenien

Neutropenie ist definiert als eine Abnahme der Anzahl zirkulierender Neutrophilen im peripheren Blut unter 1500/µl (bei Kindern im Alter von 2 Wochen bis 1 Jahr liegt die untere Normgrenze bei 1000/µl). Ein Rückgang der Neutrophilen auf weniger als 1000/µl gilt als leichte Neutropenie, 500-1.000/ml als mittelschwere und weniger als 500 als schwere Neutropenie (Agranulozytose).

Man unterscheidet zwischen angeborener und erworbener Neutropenie.

Zu den Hauptformen der kongenitalen Neutropenie zählen zwei seltene Erkrankungen, die mit einem primären Defekt in der Neutrophilenproduktion einhergehen: die schwere kongenitale Neutropenie (SCN) und die zyklische Neutropenie (CN). Ergebnisse molekulargenetischer Studien der letzten zehn Jahre deuten auf einen gemeinsamen genetischen Defekt hin, der beiden Erkrankungen zugrunde liegt.

Schwere angeborene Neutropenie

Pathogenese

Schwere kongenitale Neutropenie ist ein genetisch heterogenes Syndrom mit autosomal-dominantem Vererbungsmuster. Vertreter beider Geschlechter sind gleich häufig betroffen. Der häufigste genetische Defekt bei Patienten mit SCN ist eine Mutation im ELA2-Gen (lokalisiert auf Chromosom 19 p13.3), das für die neutrophile Elastase ELA-2 kodiert. Mutationen in diesem Gen werden auch bei zyklischer Neutropenie festgestellt. Bei SCN treten Mutationen über die gesamte Länge des BLA2-Gens auf. Ein molekulares Screening des ELA2-Gens bei Patienten hat etwa 30 verschiedene Mutationen ergeben. Neutrophile Elastase, eine Xerinprotease, ist in den primären Granula von Neutrophilen enthalten und wird im Promyelozytenstadium synthetisiert. Die genaue Rolle dieses Enzyms ist unklar, aber es wird vermutet, dass Promyelozyten mit mutierter neutrophiler Elastase eine beschleunigte Apoptose im Knochenmark durchlaufen.

Darüber hinaus werden in seltenen Fällen von SCN Mutationen in den Genen GFII (Neutrophilen-Elastase-aktivierender Faktor) und 6-CSFR, die den G-CSF-Rezeptor kodieren, nachgewiesen. Kostmann-Syndrom

Das Kostmann-Syndrom ist eine Variante der SCN, die autosomal-rezessiv vererbt wird.

1956 beschrieb R. Kostmann als einer der Ersten einen Fall von angeborener Agranulozytose bei sechs Kindern aus einer blutsverwandten Ehe in einer schwedischen Familie mit nachweisbarem autosomal-rezessivem Erbgang. Bei allen Patienten war die Neutropenie mit einer Blockade der Myelopoese im Promyelozytenstadium verbunden. 1975 wurde eine Beschreibung von zehn weiteren Fällen in Schweden veröffentlicht. Bis heute ist nur ein überlebender Vertreter der „Familie Kostmann“ bekannt, in der nach 1975 fünf weitere Kinder geboren wurden.

X-chromosomale Neutropenie (XLN)

In der Literatur wurden mehrere Fälle von X-chromosomaler Neutropenie beschrieben. Zwei dieser Patienten wiesen eine Mutation im WASP-Gen auf, einem Gen, das bei Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom betroffen ist. Interessanterweise weisen Patienten mit XLN trotz Mutationen im gleichen Gen weder eine Thrombozytopenie noch andere Merkmale des Wiskott-Aldrich-Syndroms auf. Es wird angenommen, dass die Mutation in XLIM zu einer dauerhaften Aktivierung des WASP-Proteins führt. Die Pathogenese der Neutropenie selbst ist jedoch unbekannt.

Symptome der X-chromosomalen Neutropenie

Die ersten Anzeichen einer schweren angeborenen Neutropenie treten in den ersten Lebensmonaten auf. In der Neugeborenenperiode können Episoden von unmotiviertem Fieber, lokale bakterielle Infektionsherde der Haut und des Unterhautgewebes, eine verzögerte Heilung der Nabelwunde und eine eitrige Omphalitis auftreten. Lymphadenitis und Hepatosplenomegalie werden beobachtet. Typische Manifestationen der Erkrankung sind wiederkehrende schwere ulzerative Stomatitis und Gingivitis. Die Patienten leiden an eitriger Mittelohrentzündung, schweren Infektionen der Atemwege, wiederkehrender Lungenentzündung, Lungenabszessen, Harnwegsinfektionen und Infektionen des Magen-Darm-Trakts. Ohne adäquate Therapie entwickeln sich schwere septische Prozesse, Septikämie, Leberabszesse und Peritonitis. Typische Erreger sind verschiedene Stämme von Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli und Clostridien. Neben infektiösen Manifestationen sind Wachstumsverzögerungen und körperliche Entwicklungsverzögerungen möglich.

Blutuntersuchungen in den ersten Lebensmonaten zeigen eine ausgeprägte Neutronenepia; die Neutrophilenzahl überschreitet selbst bei schweren Infektionen meist nicht 200/ml. Monozytose, erhöhte Thrombozytenzahl und leichte Anämie werden üblicherweise beobachtet. Die Gesamtleukozytenzahl ist aufgrund der Monozytose oft normal. Das Proteinogramm zeigt eine Hypergammaglobulinämie, der Komplementspiegel ist meist normal. Antineutrophile Antikörper werden nicht nachgewiesen. Bei der Untersuchung der phagozytischen Funktion der Neutrophilen liegen die Superoxid-Stoffwechselindizes nahezu im Normbereich, die Absorptions- und Verdauungskapazität ist nicht beeinträchtigt. Im Gegensatz zu gesunden Spendern exprimieren Neutrophile von Patienten CD64+ (FcyR1-Rezeptor), die Expression des CD16+ FcyIII-Rezeptors ist reduziert. Die Reaktion auf IL-8 ist ebenfalls reduziert.

Bei der Untersuchung des Knochenmarks vor dem Hintergrund einer myeloiden Hyperplasie wird eine erhöhte Anzahl von Myeloblasten festgestellt, eine Reifungsunterbrechung auf Promyelozytenebene und häufig eine Eosinophilie. Die zytogenetische Untersuchung zeigt einen normalen Karyotyp der Knochenmarkzellen.

Alle Patienten mit SCN haben ein hohes Risiko, ein myelodysplastisches Syndrom und eine akute myeloische Leukämie zu entwickeln. Der Zusammenhang zwischen diesen Komplikationen und der G-CSF-Therapie ist jedoch unklar. Laut dem französischen Register, das mehr als 350 Patienten mit angeborener schwerer Neutropenie umfasst, liegt die Transformationsrate in eine akute myeloische Leukämie bei etwa 2 % pro Jahr. In dieser Patientengruppe wurde kein Zusammenhang zwischen der malignen Transformation der Erkrankung und Alter, Geschlecht, Behandlungsdauer oder G-CSF-Dosis beobachtet.

Diese Daten weisen auf die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung der Patienten hin, einschließlich regelmäßiger klinischer Untersuchungen, Überwachung der Laborparameter und mindestens einmal jährlicher Myelogramme.

Behandlung der X-chromosomalen Neutropenie

Ergebnisse klinischer Studien mit Glukokortikosteroiden, Androgenen, Lithiumpräparaten und intravenös verabreichtem Immunglobulin zeigten deren Unwirksamkeit. Präparate mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF), die seit Ende der 80er Jahre eingesetzt werden, haben den Krankheitsverlauf bei den meisten Patienten deutlich verbessert. Die anfängliche Tagesdosis beträgt üblicherweise 3–5 µg/kg, anschließend werden die wirksame Dosis und die Verabreichungshäufigkeit des Arzneimittels ausgewählt. In einigen Fällen ist eine deutliche Dosiserhöhung auf 100 µg/kg pro Tag oder mehr erforderlich. Langzeitbeobachtungen von Patienten unter G-CSF-Therapie zeigen, dass bei ihnen keine mit der Bildung von Antikörpern oder Knochenmarksdepletion verbundene Abnahme der Behandlungswirksamkeit auftritt. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehört ein grippeähnliches Syndrom; etwa 5 % der Patienten entwickeln eine leichte oder mittelschwere Thrombozytopenie. In einigen Fällen ist die G-CSF-Therapie jedoch wirkungslos. Solche Fälle sind eine Indikation für eine Knochenmark- und periphere Stammzelltransplantation.

Ein wichtiger Bestandteil der Patientenbehandlung ist eine adäquate antibakterielle Therapie, die unter anderem prophylaktisch verordnet wird.

Vorhersage

Der Krankheitsverlauf ist schwerwiegend, ohne adäquate Therapie sterben die meisten Patienten in jungen Jahren, die Sterblichkeitsrate erreicht 70 %.

Zyklische Neutropenie

Zyklische Neutropenie ist ebenfalls eine seltene Erkrankung und ist durch eine signifikante (weniger als 200/ml) Abnahme der Neutrophilenzahl im peripheren Blut gekennzeichnet, die mit einer Periodizität von etwa 3 Wochen auftritt. Die Häufigkeit in der Bevölkerung beträgt etwa 1-2 Fälle pro 1 Million. Vertreter beider Geschlechter sind gleich häufig betroffen.

Pathogenese der zyklischen Neutropenie

Die Erkrankung tritt sporadisch auf oder wird autosomal-dominant vererbt. Wie bereits erwähnt, beruht sie auf einer Mutation des ELA2-Gens. Bei sporadischen Fällen zyklischer Neutropenie sind die Mutationen meist im Intron 4 des Gens lokalisiert. Eine beschleunigte Apoptose neutrophiler Vorläuferzellen, die bei SCN ausgeprägter ist, ist ein häufiges Merkmal dieser Erkrankungen.

Viele Aspekte der Pathophysiologie dieser Erkrankungen sind noch unklar, insbesondere gibt es keine genaue Erklärung für die Zyklizität der Neutropenie. Möglicherweise ist Zyklizität bei moderater Beschleunigung der Apoptose zu beobachten, ohne dass es zu einem signifikanten Verlust von Vorläuferzellen kommt, wie dies bei SCN der Fall ist. Daher könnten die verschiedenen Phänotypen der Erkrankungen von spezifischen Mutationen abhängen, die die Apoptoserate myeloider Vorläuferzellen bestimmen.

Es ist nicht ganz klar, warum die Transformation zu AML nur bei schwerer kongenitaler Neutropenie auftritt. Möglicherweise kommt es als Reaktion auf den erheblichen Verlust an Myelozyten im Knochenmark von Patienten mit SCN zu einer verstärkten Freisetzung von Stammzellen, die anfälliger für eine leukämische Transformation sind.

Symptome einer zyklischen Neutropenie

Im Vergleich zur schweren kongenitalen Neutropenie verläuft die zyklische Neutropenie günstiger. Die ersten Anzeichen der Krankheit treten im ersten Lebensjahr auf. Das klinische Bild ist durch wiederkehrende bakterielle Infektionen verschiedener Lokalisationen mit einer bestimmten Periodizität gekennzeichnet. Die Periodizität beträgt 14 bis 36 Tage, bei 70 % der Patienten 21 Tage. Neutropenie-Episoden dauern in der Regel 3 bis 10 Tage, danach kehrt die Zahl der Neutrophilen auf normale oder subnormale Werte zurück. Während einer Neutropenie steigt die Zahl der Monozyten an. Bei Patienten mit Fieber treten infektiöse und entzündliche Läsionen der Haut, des tiefen Gewebes, Lymphadenitis und Paraproktitis auf. Es entwickeln sich schwere ulzerative Läsionen des Parodontiums, aphthöse Stomatitis, Glossitis und Gingivitis. Verschiedene Teile der Atemwege sind ebenfalls betroffen, Otitis tritt rezidivierend auf. Zu den ätiologisch bedeutsamen zählen: pyogene Flora, Erreger opportunistischer Infektionen, Pilze. Die größte Lebensgefahr stellt die durch Clostridium spp. hervorgerufene anaerobe Bakteriämie dar, die die destruktive Enterokolitis und Peritonitis verursacht.

Behandlung der zyklischen Neutropenie

Die meisten Fälle von zyklischer Neutropenie sprechen auf eine G-CSF-Therapie an, die in einer Dosis von 2–3 µg/kg pro Tag, täglich oder jeden zweiten Tag (bei manchen Patienten 2-mal pro Woche) verabreicht wird. Die Verabreichung von G-CSF beeinflusst den zyklischen Verlauf der Erkrankung nicht, kann aber die Dauer neutralisierender Episoden und den Schweregrad der Neutropenie verkürzen.

Anders als bei Patienten mit schwerer angeborener Neutropenie wurde keine Transformation der Krankheit in AML beobachtet.

Neben den beschriebenen Formen der angeborenen schweren Neutropenie gibt es eine Vielzahl angeborener Syndrome, zu deren Manifestationen Neutropenie gehört.

Ausgewählte angeborene Syndrome im Zusammenhang mit Neutropenie

Syndrom	Art der Vererbung	Gen	Klinisches Bild
Giler-IgM-Syndrom (HIGM1)	HS	Gр39	Kombinierte Immunschwäche, Neutropenie unterschiedlicher Schwere (zyklische Formen sind bekannt)
Retikuläre DNA-Genese		Unbekannt	Kombinierte Immunschwäche, Neutropenie, Anämie
WHIM-Syndrom	AR	CXCR4	Hypogammaglobupinämie, Neutropenie, Warzen, wiederkehrende bakterielle Infektionen
Chediak-Higashi-Syndrom	AR	LYST	Neutropenie, Albinismus, riesige zytoplasmatische Granula, lymphohistiozytäre Infiltration, Thrombozytopagie, NK-Zell-Dysfunktion
Shwachman-Damond-Syndrom (Schwachmann - Diamant)	AR		Neutropenie, aplastische Anämie, Skelettanomalien, Wachstumsverzögerung, Pankreasinsuffizienz
Barth-Syndrom	HS	TAZ	Neutropenie, oft zyklisch, Kardiomyopathie, Ammoniakazidurie
Cohen-Syndrom Dysmorphie	AR	COH1	Neutropenie, geistige Behinderung,

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