Defekte bei der Leukozytenadhäsion

Die Adhäsion zwischen Leukozyten und Endothel, anderen Leukozyten und Bakterien ist für die Erfüllung der wichtigsten phagozytischen Funktionen – Bewegung zum Infektionsort, Zellkommunikation und Ausbildung der Entzündungsreaktion – notwendig. Zu den wichtigsten Adhäsionsmolekülen zählen Selektine und Integrine. Defekte der Adhäsionsmoleküle selbst oder der an der Signalübertragung der Adhäsionsmoleküle beteiligten Proteine führen zu ausgeprägten Defekten in der antiinfektiösen Reaktion der Phagozyten. In den letzten Jahren wurden mehrere ähnliche Defekte beschrieben, der erste dieser Gruppe und typischste in seinen klinischen Manifestationen ist jedoch der Leukozytenadhäsionsdefekt I.

Pathogenese von Leukozytenadhäsionsdefekten

LAD I ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch eine Mutation im Gen der gemeinsamen Kette der Beta-2-Integrinfamilie – CD18 – verursacht wird. Das Gen heißt ITGB2 und befindet sich auf dem langen Arm des Chromosoms 21. Integrine sind Transmembranproteine, die auf der Oberfläche aller Leukozyten vorkommen. Sie sind notwendig für die feste Adhäsion von Leukozyten (vor allem Neutrophilen) am Endothel und ihre anschließende transendotheliale Migration zum Infektionsort. Ein Defekt in der Beta-Kette der CD18-Integrine führt zu einer fehlenden Expression des gesamten Rezeptors, was eine unzureichende Neutrophilenmigration zur Folge hat.

Symptome von Leukozytenadhäsionsdefekten

Bisher wurden mehr als 600 Fälle der Erkrankung beschrieben. Die Infektionen betreffen vor allem Haut und Schleimhäute. Die Patienten leiden unter pararektalen Abszessen, Pyodermie, Otitis, ulzerativer Stomatitis, Gingivitis und Parodontitis, die zum Zahnverlust führen. Zusätzlich leiden die Patienten an Atemwegsinfektionen, aseptischer Meningitis und Sepsis. Erstmanifestation der Erkrankung ist oft ein später Verlust des Nabelschnurrestes (mehr als 21 Tage) und eine Omphalitis. Oberflächliche Infektionen führen oft zu Nekrosen, wobei ein charakteristisches Krankheitszeichen das Ausbleiben der Eiterbildung mit ausgeprägter Neutrophilie im peripheren Blut ist. Häufig bilden sich chronische, langfristig nicht heilende ulzerative Läsionen. Haupterreger sind S. aureus und gramnegative Bakterien. Einige Patienten entwickeln schwere Pilzinfektionen. Die Häufigkeit viraler Infektionen ist nicht erhöht.

Bei Patienten mit einigen Missense-Mutationen, die eine geringe CD18-Expression aufweisen (2,5–10 %), sind die klinischen Manifestationen deutlich weniger schwerwiegend. Diese Patienten werden in der Regel später diagnostiziert und leiden möglicherweise nicht an lebensbedrohlichen Infektionen. Selbst in leichten Fällen werden jedoch Leukozytose, schlechte Wundheilung und schwere Parodontitis beobachtet.

Mutationsträger weisen eine 50%ige CD18-Expression auf, die klinisch nicht evident ist.

Diagnostik von Leukozytenadhäsionsdefekten

Pathognomonisches Zeichen der Erkrankung ist eine Leukozytose (15–160 x 10 ⁹ /l) mit 50–90 % Neutrophilen. Funktionstests zeigen Störungen der Neutrophilenmigration (Hautfenster), der Adhäsion von Granulozyten an Kunststoff, Glas, Nylon usw. sowie eine signifikante Abnahme der Komplement-abhängigen Phagozytose. Weitere Tests der Neutrophilenfunktion sind in der Regel normal.

Die durchflusszytometrische Untersuchung von Neutrophilen zeigt das Fehlen oder eine signifikante Reduktion der Expression von CD18 und den assoziierten Molekülen CD11a, CD11b und CD11c auf Neutrophilen und anderen Leukozyten. Es wurden jedoch mehrere Fälle einer normalen Expression von CD18 trotz vollständiger Funktionsstörung beschrieben.

Behandlung von Leukozytenadhäsionsdefekten

Die HSCT ist die Therapie der Wahl. Patienten mit LAD-Syndrom, zumindest Typ I, sind zudem in gewissem Maße ideale Kandidaten für eine Transplantation, da Adhäsionsmoleküle eine Schlüsselrolle bei der Transplantatabstoßung spielen. Ein Defekt dieser Moleküle erschwert die Transplantatabstoßung und gewährleistet deren Anwachsen. Das Verständnis des Wesens von LAD I führte Anfang der 1990er Jahre zur Entwicklung einer pharmakologischen Abstoßungsprophylaxe mit monoklonalen Antikörpern (MAbs) gegen LFA1, einer Methode, die sich bei Patienten mit verschiedenen Indikationen für eine HSCT als wirksam erwiesen hat. So führt die Einführung von Anti-LFAl-MAbs zu einem künstlichen Adhäsionsdefekt, d. h. sie „emuliert“ das LAD-Syndrom im Patienten und reduziert so die Wahrscheinlichkeit einer Abstoßung. Diese Methode ist besonders erfolgreich bei Patienten mit a priori hohem Abstoßungspotenzial, beispielsweise bei hämophagozytischen Lymphohistiozyosen. Neben der HSCT besteht ein Behandlungsansatz für Patienten mit LAD in der Bekämpfung von Infektionen, die eine frühzeitige und massive antibakterielle Therapie erfordern. Eine präventive antibakterielle Therapie verringert die Infektionshäufigkeit nicht signifikant.

Bei zwei Patienten war die Gentherapie erfolglos.

Vorhersage

Ohne HSCT überleben 75 % der Kinder mit schwerer LAD I nicht das fünfte Lebensjahr.

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