Antiphospholipid-Syndrom und Nierenschäden - Symptome

Die Symptome des Antiphospholipid-Syndroms sind vielfältig. Der Polymorphismus der Symptome wird durch die Lokalisation von Thromben in Venen, Arterien oder kleinen intraorganischen Gefäßen bestimmt. Thrombosen treten in der Regel entweder im venösen oder arteriellen Gefäßbett auf. Die Kombination eines thrombotischen Verschlusses peripherer Gefäße und Gefäße des Mikrokreislaufs führt zu einer Multiorganischämie, die bei einigen Patienten zu Multiorganversagen führt.

Spektrum arterieller und venöser Thrombosen und die daraus resultierenden klinischen Manifestationen des Antiphospholipid-Syndroms

Lokalisierung	Symptome
Hirngefäße	Wiederkehrende akute zerebrovaskuläre Ereignisse, vorübergehende ischämische Attacken, Krampfsyndrom, Chorea, Migräne, Demenz, Guillain-Barré-Syndrom, Sinusvenenthrombose
Gefäße des Auges	Thrombose der Netzhautarterien und -venen, Sehnervenatrophie, Blindheit
Rückenmarksarterien	Querschnittsmyelitis
Koronar- und intramyokardiale Gefäße, Herzklappen	Herzinfarkt, thrombotische Mikroangiopathie intramyokardialer Gefäße mit Entwicklung einer Myokardischämie, Herzinsuffizienz, Arrhythmien; Shunt-Thrombose nach Koronararterien-Bypass; Libman-Sachs-Endokarditis; Klappenfehler (meistens Mitralklappeninsuffizienz)
Gefäße der Lunge	Wiederkehrende Lungenembolien (kleine Äste); pulmonale Hypertonie; hämorrhagische Alveolitis
Gefäße der Leber	Ischämische Leberinfarkte; Budd-Chiari-Syndrom
Gefäße der Nieren	Nierenvenenthrombose, Nierenarterienthrombose, Niereninfarkt, thrombotische Mikroangiopathie
Nebennierengefäße	Akute Nebenniereninsuffizienz, Morbus Addison
Gefäße der Haut	Livedo reticularis, Ulzera, tastbare Purpura, Nagelbettinfarkte, digitale Gangrän
Aorta und periphere Arterien	Aortenbogensyndrom; Claudicatio intermittens, Gangrän, aseptische Nekrose der Femurköpfe
Periphere Venen	Thrombose, Thrombophlebitis, postthrombotisches Syndrom
Plazentagefäße	Fetales Verlustsyndrom (wiederholte spontane Fehlgeburten, pränataler Fruchttod, Frühgeburt, hohe Präeklampsierate) aufgrund von Plazentathrombose und Infarkt

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Nierenschäden

Die Nieren sind eines der Hauptzielorgane sowohl beim primären als auch beim sekundären Antiphospholipid-Syndrom. Thrombosen können in jedem Bereich des Nierengefäßbetts lokalisiert sein: vom Stamm der Nierenarterien und ihren Ästen bis zu den Nierenvenen, einschließlich kleiner intrarenaler Arterien, Arteriolen und glomerulärer Kapillaren. Je nach Schädigungsgrad, Ausmaß und Entwicklungsgeschwindigkeit des thrombo-okklusiven Prozesses kann das klinische Bild von akutem Nierenversagen mit schwerer, manchmal maligner arterieller Hypertonie oder ohne diese bis hin zu minimalem Harnsyndrom, leichter oder mittelschwerer arterieller Hypertonie und langsam fortschreitender Nierenfunktionsstörung variieren.

Varianten der Nierenschädigung beim Antiphospholipid-Syndrom

Lokalisation der Thrombose	Symptome
Nierenvene Nierenarterienstamm (Verschluss oder Stenose) Äste der Nierenarterie Intrarenale Arterien, Arteriolen, glomeruläre Kapillaren	Akutes Nierenversagen, Hämaturie Renovaskuläre Hypertonie, akutes Nierenversagen Niereninfarkt, renovaskuläre Hypertonie Thrombotische Mikroangiopathie

Nierenvenenthrombose

Eine Nierenvenenthrombose ist eine seltene Manifestation des Antiphospholipid-Syndroms. Sowohl die isolierte Entwicklung einer Nierenvenenthrombose in situ als auch die Ausbreitung des thrombotischen Prozesses aus der unteren Hohlvene sind möglich. Im letzteren Fall werden häufiger bilaterale Läsionen beobachtet. Das klinische Bild einer Nierenvenenthrombose hängt von der Dauer und Schwere des Venenverschlusses sowie von der ein- oder beidseitigen Lokalisation des Prozesses ab. Ein plötzlicher vollständiger Verschluss einer Nierenvene verläuft recht häufig asymptomatisch. Klinisch äußert sich eine manifeste Nierenvenenthrombose durch Schmerzen unterschiedlicher Intensität in der Lendengegend und im seitlichen Abdomen, die mit einer Überdehnung der Nierenkapsel, Makrohämaturie, dem Auftreten von Proteinurie und in einigen Fällen einer plötzlichen unerklärlichen Verschlechterung der Nierenfunktion einhergehen. Letzteres Symptom ist charakteristischer für einen bilateralen thrombotischen Prozess. Bisher war die Diagnose einer Nierenvenenthrombose aufgrund ihres häufig asymptomatischen Verlaufs mit gewissen Schwierigkeiten verbunden.

Nierenarterienthrombose oder -stenose

Nierenarterienschäden beim Antiphospholipid-Syndrom äußern sich in einem vollständigen Verschluss infolge einer Thrombusbildung in situ oder einer Thromboembolie durch Fragmente thrombotischer Ablagerungen der betroffenen Klappen sowie einer Stenose aufgrund der Organisation von Thromben mit oder ohne Rekanalisation und der Entwicklung fibröser Veränderungen in der Gefäßwand. Das wichtigste klinische Symptom eines vasookklusiven Nierenarterienschadens ist die renovaskuläre arterielle Hypertonie, deren Schwere von der Geschwindigkeit der Verschlussentwicklung, ihrem Schweregrad (vollständig, unvollständig) und ihrer Lokalisation (unilateral, bilateral) abhängt. Dieselben Faktoren bestimmen die Möglichkeit der Entwicklung eines akuten Nierenversagens, in einigen Fällen kombiniert mit einer renovaskulärer arteriellen Hypertonie. Schweres oligurisches akutes Nierenversagen ist besonders charakteristisch für eine bilaterale Nierenarterienthrombose. Im letzteren Fall kann sich bei vollständigem Verschluss des Gefäßlumens eine bilaterale kortikale Nekrose mit irreversibler Nierenfunktionsstörung entwickeln. Bei chronischem vaso-okklusivem Prozess und unvollständigem Verschluss wird eine renovaskuläre arterielle Hypertonie mit unterschiedlich ausgeprägtem chronischem Nierenversagen beobachtet. Nierenarterienschäden in Verbindung mit einem Antiphospholipid-Syndrom gelten heute neben Arteriosklerose, Vaskulitis und fibromuskulärer Dysplasie als weitere Ursache für renovaskuläre arterielle Hypertonie. Bei jungen Patienten mit schwerer arterieller Hypertonie sollte das Antiphospholipid-Syndrom mit Nierenarterienschäden in die diagnostische Suche einbezogen werden.

Erkrankung der kleinen intrarenalen Gefäße (APS-assoziierte Nephropathie)

Trotz der Bedeutung von Thrombosen der Nierenarterien und -venen wird deren Entwicklung bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom seltener beobachtet als eine Schädigung kleiner intrarenaler Gefäße, die auf einer thrombotischen Mikroangiopathie beruht (siehe „Thrombotische Mikroangiopathie“).

Die klinischen und morphologischen Manifestationen sowie die Pathogenese der thrombotischen Mikroangiopathie im Rahmen des Antiphospholipid-Syndroms ähneln denen anderer mikroangiopathischer Syndrome, vor allem bei HUS und TTP. Die thrombotische Mikroangiopathie intrarenaler Gefäße bei systemischem Lupus erythematodes wurde 1941 von P. Klemperer et al. beschrieben, lange bevor das Konzept des Antiphospholipid-Syndroms entstand. Seit Anfang der 1980er Jahre wird die Thrombose glomerulärer Kapillaren und intrarenaler Arteriolen bei Lupusnephritis mit zirkulierendem Lupus-Antikoagulans oder einem erhöhten aCL-Titer in Verbindung gebracht. Die renale thrombotische Mikroangiopathie bei Patienten mit primärem Antiphospholipid-Syndrom wurde erstmals von P. Kincaid-Smith et al. beschrieben. im Jahr 1988. Die Autoren beobachteten die Dynamik morphologischer Veränderungen in den Nieren von Frauen ohne Anzeichen eines systemischen Lupus erythematodes, aber mit zirkulierendem Lupus-Antikoagulans, schwangerschaftsbedingtem Nierenversagen und wiederholten Fehlgeburten und vermuteten die Existenz einer neuen Form thrombotischer mikrovaskulärer Läsionen, die mit dem Vorhandensein eines Lupus-Antikoagulans assoziiert sind. Zehn Jahre später, im Jahr 1999, veröffentlichten D. Nochy et al. die erste klinisch-morphologische Studie zur Nierenpathologie bei 16 Patienten mit primärem Antiphospholipid-Syndrom. Dabei analysierten sie die morphologischen Merkmale der besonderen Gefäßläsion der Nieren, die für das Antiphospholipid-Syndrom charakteristisch ist, und schlugen als Bezeichnung den Begriff „Nephropathie im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom“ vor. Die tatsächliche Inzidenz der mit dem Antiphospholipid-Syndrom verbundenen Nephropathie ist nicht genau geklärt, vorläufige Daten gehen jedoch davon aus, dass sie bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes beim primären Antiphospholipid-Syndrom 25 % und beim sekundären Antiphospholipid-Syndrom 32 % beträgt. In den meisten Fällen des sekundären Antiphospholipid-Syndroms ist die mit diesem Syndrom verbundene Nephropathie mit Lupusnephritis kombiniert, sie kann sich jedoch auch als eigenständige Form der Nierenschädigung bei systemischem Lupus erythematodes entwickeln.

Symptome einer Nierenschädigung beim Antiphospholipid-Syndrom

Die mit dem Antiphospholipid-Syndrom verbundenen Symptome einer Nierenschädigung sind schwach ausgeprägt und treten im Vergleich zu schweren vasookklusiven Läsionen anderer Organe (ZNS, Herz, Lunge), die bei Patienten mit primärem Antiphospholipid-Syndrom beobachtet werden, häufig in den Hintergrund, was zu einer vorzeitigen Diagnose einer Nephropathie führt. Andererseits können beim systemischen Lupus erythematodes die mit dem Antiphospholipid-Syndrom verbundenen Symptome einer Nephropathie durch deutlichere Anzeichen einer Lupusnephritis maskiert werden, die lange Zeit als die einzige dominante Form der Nierenpathologie galt. In dieser Hinsicht wird die mit dem Antiphospholipid-Syndrom verbundene Nephropathie bei der Wahl der Therapietaktik und der Beurteilung der Prognose sowohl des primären als auch des sekundären Antiphospholipid-Syndroms häufig nicht berücksichtigt.

• Das häufigste Symptom eines Nierenschadens bei APS ist Bluthochdruck, der bei 70-90 % der Patienten mit primärem Antiphospholipid-Syndrom beobachtet wird. Die meisten von ihnen haben einen mittelschweren Bluthochdruck, in einigen Fällen vorübergehend, obwohl sich auch ein maligner Bluthochdruck mit Schäden an Gehirn und Augen und irreversiblem akutem Nierenversagen entwickeln kann. Dieser Verlauf wurde hauptsächlich beim katastrophalen Antiphospholipid-Syndrom beschrieben. Als wichtigster pathogenetischer Mechanismus des Bluthochdrucks bei Nephropathie im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom gilt die Aktivierung des RAAS als Reaktion auf eine renale Ischämie und in späteren Stadien auch auf eine verminderte Nierenfunktion. Ein Hinweis auf die dominierende Rolle der renalen Ischämie in der Pathogenese des Bluthochdrucks ist der Nachweis einer Hyperplasie reninhaltiger Zellen des juxtaglomerulären Apparats in einer halboffenen Nierenbiopsie oder bei der Autopsie. Bei manchen Patienten kann die arterielle Hypertonie das einzige Symptom eines Nierenschadens sein, in den meisten Fällen tritt sie jedoch in Kombination mit Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung auf.
• Ein charakteristisches Merkmal der Nephropathie im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom ist ein früher, isolierter Abfall des SCF, der manchmal der Beeinträchtigung der Stickstoffausscheidungsfunktion der Nieren lange vorausgeht. Das Nierenversagen ist in der Regel moderat und verläuft langsam fortschreitend. Das Fortschreiten des chronischen Nierenversagens ist häufig mit arterieller Hypertonie verbunden. Irreversibles akutes Nierenversagen bei Patienten mit katastrophalem Antiphospholipid-Syndrom wurde nur in Kombination mit maligner arterieller Hypertonie beschrieben.
• Das Harnsyndrom wird bei den meisten Patienten durch eine mäßige isolierte Proteinurie repräsentiert. Die Entwicklung eines nephrotischen Syndroms ist möglich und schließt die Diagnose einer Nephropathie im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom nicht aus. In der Regel wird bei schwerer, schlecht korrigierter arterieller Hypertonie eine zunehmende Proteinurie beobachtet. Hämaturie ist kein häufiges Symptom einer Nephropathie im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom: Sie entwickelt sich bei weniger als 50 % der Patienten in Kombination mit Proteinurie. Isolierte Mikrohämaturie oder Makrohämaturie wurden nicht beschrieben.

Beim primären Antiphospholipid-Syndrom ist eine akute und chronische Nephropathie im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom möglich.

• In akuten Fällen kommt es zur Entwicklung eines akuten nephritischen Syndroms, das durch ausgeprägte Mikrohämaturie und Proteinurie in Kombination mit arterieller Hypertonie und einem Anstieg der Kreatininkonzentration im Blut gekennzeichnet ist.
• Der chronische Verlauf ist bei den meisten Patienten durch das sogenannte vaskuläre Nephropathie-Syndrom gekennzeichnet, eine Kombination aus arterieller Hypertonie und mäßiger Nierenfunktionsstörung, hauptsächlich Filtration, mit minimalem Harnsyndrom. Eine kleine Anzahl von Patienten mit chronischer APS-Nephropathie hat ein nephrotisches Syndrom.

Bei Patienten mit sekundärem Antiphospholipid-Syndrom bei systemischem Lupus erythematodes kann sich auch eine Antiphospholipid-Syndrom-assoziierte Nephropathie entwickeln, die in den meisten Fällen mit Lupusnephritis kombiniert ist. Es wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Antiphospholipid-Syndrom-assoziierten Nephropathie und dem morphologischen Typ der Lupusnephritis beobachtet. Patienten mit einer Kombination aus Lupusnephritis und Antiphospholipid-Syndrom-assoziierter Nephropathie haben häufiger eine schwere arterielle Hypertonie und eine eingeschränkte Nierenfunktion als Patienten mit isolierter Lupusnephritis, und bei der morphologischen Untersuchung wird häufiger eine interstitielle Fibrose festgestellt. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes kann die Antiphospholipid-Syndrom-assoziierte Nephropathie die einzige Form von Nierenschäden sein, die sich ohne Anzeichen einer Lupusnephritis entwickelt. In diesem Fall simulieren seine klinischen Symptome in Form von zunehmendem Nierenversagen, schwerer arterieller Hypertonie, Proteinurie und Hämaturie praktisch das Bild einer schnell fortschreitenden Lupusnephritis.