Antiphospholipid-Syndrom - Behandlung

In der Weltliteratur werden folgende Hauptrichtungen der medikamentösen Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms beschrieben:

• Glukokortikoide in Kombination mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern;
• Verabreichung von Glukokortikoiden zusammen mit Acetylsalicylsäure;
• Korrektur des Hämostasesystems mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern;
• Monotherapie mit Acetylsalicylsäure;
• Natriumheparin-Monotherapie;
• hohe Dosen intravenöser Immunglobuline.

Nach Ansicht einiger Forscher verbessert die Anwendung von Prednisolon in Kombination mit Acetylsalicylsäure den Schwangerschaftsverlauf bei Patientinnen mit Antiphospholipid-Syndrom. Andere Autoren weisen auf eine Vielzahl von Komplikationen der Glukokortikoidtherapie hin – Steroidgeschwüre, Schwangerschaftsdiabetes, Osteoporose usw. Es ist zu beachten, dass die oben genannten Nebenwirkungen bei der Anwendung hoher Prednisolon-Dosen – bis zu 60 mg/Tag – beobachtet werden.

Eine Studie von F. Cowchock (1992) zeigte die Wirksamkeit einer niedrig dosierten Acetylsalicylsäure-Therapie in Kombination mit Natriumheparin in einer Gruppe und Prednisolon (40 mg/Tag) in einer anderen Gruppe. Der Anteil lebensfähiger Babys blieb mit etwa 75 % ungefähr gleich, jedoch traten in der Prednisolon-Gruppe mehr Komplikationen auf.

Es wurde festgestellt, dass die Therapie mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern in Kombination (Natriumheparin in einer Dosis von 10.000 IE/Tag + Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 75 mg/Tag) wirksamer ist als die Monotherapie mit Acetylsalicylsäure – 71 bzw. 42 % der lebensfähigen Geburten.

Ohne Therapie kommt es nur in 6 % der Fälle zur Geburt lebensfähiger Kinder.

In den letzten Jahren haben ausländische Autoren versucht, Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom anhand anamnestischer Daten in Gruppen einzuteilen und anschließend Behandlungsschemata zu verschreiben.

Daher ist es bei Frauen mit klassischem Antiphospholipid-Syndrom und Thrombose in der Vorgeschichte notwendig, bereits in der Frühschwangerschaft (ab dem Zeitpunkt der Sichtbarmachung der Eizelle) unter Kontrolle von Gerinnungstests eine Heparintherapie sowie Acetylsalicylsäure (81–100 mg/Tag), ein Kombinationspräparat mit Calcium und Cholecalciferol, zu verschreiben.

Bei einer Präeklampsie in der Vorgeschichte werden zusätzlich zur Antikoagulanzien- und Thrombozytenaggregationshemmung intravenös Immunglobuline in einer Dosis von 400 mg/kg an fünf Tagen im Monat verabreicht (diese Methode wird in unserem Land nicht angewendet).

Bei einem fetalen Verlust ohne Gefäßthrombose in der Vorgeschichte wird eine Antikoagulanzien- und Thrombozytenaggregationshemmung in niedrigen Erhaltungsdosen eingesetzt (Acetylsalicylsäure bis zu 100 mg/Tag, Natriumheparin in einer Dosis von 10.000 IE/Tag, niedermolekulare Heparine in prophylaktischen Dosen).

Die Durchblutung des vorderen Kreuzbandes erfordert selbst bei hohen Titern und ohne Thrombose- oder Fehlgeburtsanamnese keine medikamentöse Therapie; lediglich eine Beobachtung ist angezeigt.

Es wurde ein Behandlungsschema für Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom entwickelt und wird derzeit angewendet.

• Niedrig dosierte Glukokortikoidtherapie – 5–15 mg/Tag in Form von Prednisolon.
• Korrektur von Hämostasestörungen mit Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien.
• Vorbeugung einer Plazentainsuffizienz.
• Vorbeugung der Reaktivierung einer Virusinfektion bei Trägern des Herpes-simplex-Virus Typ II und des Cytomegalovirus.
• Behandlung einer Plazentainsuffizienz.
• Therapeutische Plasmapherese je nach Indikation.

Derzeit wird die Anwendung hoher Glukokortikoiddosen (40–60 mg/Tag) aufgrund des hohen Risikos von Nebenwirkungen als ungerechtfertigt angesehen. Wir verwenden eine Glukokortikoidtherapie in niedrigen und mittleren Dosen (5–15 mg in Bezug auf Prednisolon) während der gesamten Schwangerschaft und 10–15 Tage nach der Geburt, gefolgt von einem schrittweisen Absetzen.

Besonderes Augenmerk sollte auf die Korrektur von hämostatischen vaskulären Thrombozyten- und Mikrozirkulationsstörungen gelegt werden. Bei Thrombozytenüberfunktion ist die Anwendung von Dipyridamol (75-150 mg täglich) pathogenetisch am besten gerechtfertigt. Das Medikament verbessert den uteroplazentaren und fetoplazentaren Blutfluss und lindert morphofunktionelle Störungen der Plazenta. Darüber hinaus ist Dipyridamol eines der wenigen Thrombozytenaggregationshemmer, die in der Frühschwangerschaft zugelassen sind. Die Überwachung der hämostatischen Parameter erfolgt alle zwei Wochen während der Therapieauswahl – je nach Indikation.

Alternativ ist die Gabe von Acetylsalicylsäure (81–100 mg/Tag) zulässig.

In Fällen, in denen pathologische Thrombozytenaktivität mit Hyperkoagulation im Plasma und dem Auftreten von Markern der intravaskulären Blutgerinnung einhergeht, ist die frühzeitige Anwendung kleiner Dosen von Natriumheparin (5000 U 2-3 mal täglich subkutan) pathogenetisch gerechtfertigt. Die Dauer der Heparintherapie bestimmt den Schweregrad der Hämostasestörungen. Die Gabe kleiner Dosen Acetylsalicylsäure (81-100 mg/Tag) verstärkt die Wirkung von Heparin und verhindert die Entwicklung einer Hyperkoagulation. Die Anwendung niedermolekularer Heparine bleibt eine der wichtigsten Methoden der pathogenetischen Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms.

Bei der Verwendung von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht tritt eine so schwerwiegende Komplikation wie eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie, die mit einer Immunreaktion auf die Bildung eines Heparin-Antiheparin-Faktor-Komplexes von Blutplättchen verbunden ist, viel seltener auf.

Bei niedermolekularen Heparinen ist die Wahrscheinlichkeit, Osteoporose zu verursachen, selbst bei Langzeitanwendung geringer, sodass ihre Anwendung während der Schwangerschaft sicherer und gerechtfertigter ist.

Zur Vorbeugung von Osteoporose werden Calciumpräparate verschrieben – 1500 mg/Tag Calciumcarbonat in Kombination mit Cholecalciferol.

Niedermolekulare Heparine verursachen seltener hämorrhagische Komplikationen als Natriumheparin, und diese Komplikationen sind weniger gefährlich. Infiltrationen und Schmerzen sowie Hämatome, die bei Natriumheparin-Injektionen häufig auftreten, sind bei der Verwendung von niedermolekularen Heparinen deutlich geringer ausgeprägt, sodass die Patienten sie besser vertragen und eine langfristige Anwendung der Medikamente möglich ist.

Im Gegensatz zu herkömmlichem Natriumheparin stimulieren oder verstärken niedermolekulare Heparine die Thrombozytenaggregation in der Regel nicht, sondern schwächen sie im Gegenteil, weshalb ihr Einsatz zur Thromboseprävention bevorzugt wird.

Niedermolekulare Heparine haben die positiven Eigenschaften von Natriumheparin beibehalten. Es ist äußerst wichtig, dass sie die Plazentaschranke nicht durchdringen und zur Vorbeugung und Behandlung bei Schwangeren ohne negative Folgen für den Fötus und das Neugeborene eingesetzt werden können.

Die wichtigsten Medikamente in der Geburtshilfe sind Enoxaparin-Natrium, Dalteparin-Natrium und Nadroparin-Calcium. Zu therapeutischen Zwecken ist die zweimal tägliche Anwendung der Medikamente gerechtfertigt, da ihre Halbwertszeit bis zu 4 Stunden beträgt, die Wirkung der Medikamente jedoch bis zu 24 Stunden anhält. Die Anwendung niedermolekularer Heparine in niedrigen Dosen erfordert keine so strenge Hämostasekontrolle wie die Anwendung von Natriumheparin. Medikamentendosen:

• Enoxaparin-Natrium – prophylaktische Dosis 20–40 mg einmal täglich, therapeutisch – 1 mg/kg Körpergewicht (Aufteilung der Tagesdosis auf 1 oder 2 subkutane Injektionen);
• Dalteparin-Natrium – 2500–5000 IE 1–2-mal täglich oder 50 IE/kg Körpergewicht;
• Nadroparin-Calcium - 0,3-0,6 ml (2850-5700 IE) 1-2 mal täglich, die therapeutische Dosis beträgt 0,01 ml (95 IE) / kg 2 mal täglich. Eine Kombinationstherapie mit Glukokortikoiden, Immunglobulinen, Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern führt jedoch aufgrund der möglichen Entwicklung einer Arzneimittelunverträglichkeit, der unzureichenden Wirksamkeit der verwendeten Dosen sowie des Auftretens von Nebenwirkungen nicht immer zum gewünschten Ergebnis. Darüber hinaus gibt es eine Kategorie von Patienten, die gegen eine medikamentöse Therapie resistent sind.

Die Plasmapherese hat eine Reihe spezifischer Effekte. Sie fördert die Entgiftung, korrigiert die rheologischen Eigenschaften des Blutes, korrigiert das Immunsystem und erhöht die Empfindlichkeit gegenüber körpereigenen und medizinischen Substanzen. Dies schafft die Voraussetzungen für den Einsatz bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom.

Der Einsatz der Plasmapherese außerhalb der Schwangerschaft ermöglicht es, die Aktivität des Autoimmunprozesses zu reduzieren und hämostatische Störungen vor der Schwangerschaft zu normalisieren, da die Schwangerschaft aufgrund der Entwicklung einer Hyperkoagulation bei diesen Patientinnen zu einem kritischen Moment für den Verlauf des Antiphospholipid-Syndroms wird.

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Indikationen für Plasmapherese während der Schwangerschaft

• hohe Aktivität des Autoimmunprozesses;
• Hyperkoagulation als Manifestation des chronischen disseminierten intravaskulären Gerinnungssyndroms, die nicht dem Gestationsalter entspricht und nicht mit Medikamenten korrigiert werden kann;
• allergische Reaktionen auf die Verabreichung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern;
• Aktivierung einer bakteriell-viralen Infektion (Chorioamnionitis) während der Schwangerschaft als Reaktion auf die verwendeten Glukokortikoide;
• Verschlimmerung einer chronischen Gastritis und/oder eines Magengeschwürs bzw. Zwölffingerdarmgeschwürs, die eine Verringerung der Glukokortikoiddosis oder ein Absetzen der immunsuppressiven Therapie erforderlich macht.

Die Plasmapherese umfasst die Exfusion von 30 % des zirkulierenden Plasmavolumens (600–900 ml) in einer Sitzung. Die Plasmasubstitution erfolgt mit kolloidalen und kristalloiden Lösungen. Das Verhältnis des entnommenen Plasmavolumens zu den Plasmaersatzlösungen beträgt außerhalb der Schwangerschaft 1:1 und während der Schwangerschaft 1:1,2 unter Verwendung von 100 ml 10%iger Albuminlösung. Die Plasmapherese hat sich als wirksame Behandlungsmethode für Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom etabliert und kann in Kombination mit anderen Medikamenten angewendet werden.

In einigen Fällen, insbesondere bei Virusträgern, kann die langfristige Anwendung von Glukokortikoiden eine Chorioamnionitis verursachen, die den Schwangerschaftsverlauf beeinträchtigt und zu einer Infektion des Fötus führt. Um die Aktivierung einer chronischen Infektion zu verhindern, wird in jedem Schwangerschaftstrimester dreimal täglich 25 ml normales menschliches Immunglobulin intravenös in einer Dosis von 25 ml oder eine 10%ige Immunglobulinlösung (γ-Globulin) in einer Dosis von 5 g im Abstand von 1–2 Tagen verabreicht, 2 Verabreichungen pro Kurs.

Die Untersuchung und medikamentöse Vorbereitung von Patientinnen mit Antiphospholipid-Syndrom sollte vor der Schwangerschaft erfolgen. Die Untersuchung beginnt mit der Erhebung der Anamnese, wobei auf Schwangerschaftsverluste in verschiedenen Stadien der Schwangerschaft, die Entwicklung einer Gestose, fetale Hypotrophie, Plazentainsuffizienz und Thrombosen verschiedener Lokalisation geachtet wird. Der nächste Schritt ist die Bestimmung des Vorhandenseins von Lupus-Antikoagulans, LAC und die Hämostasekontrolle. Im Falle eines positiven Tests auf Lupus-Antikoagulans und des Vorhandenseins von LAC sollte die Untersuchung im Abstand von 6-8 Wochen wiederholt werden. Im Rahmen dieser Zeit sollten eine Untersuchung und Behandlung auf sexuell übertragbare Infektionen sowie eine umfassende Untersuchung einschließlich Hormonprofil, HSG, Ultraschall und genetischer Beratung durchgeführt werden. Im Falle wiederholter positiver Tests auf Lupus-Antikoagulans und Veränderungen der Hämostasiogramm-Parameter sollte die Behandlung außerhalb der Schwangerschaft begonnen werden. Die Therapie wird individuell in Abhängigkeit von der Aktivität des Autoimmunprozesses ausgewählt und umfasst Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulanzien, Glukokortikoide und, falls erforderlich, eine therapeutische Plasmapherese außerhalb der Schwangerschaft.

Indikationen für die Konsultation anderer Spezialisten

Geburtshelfer und Gynäkologen behandeln Patientinnen mit Thrombosen in der Vorgeschichte gemeinsam mit Gefäßchirurgen. Bei einer Venenthrombose in der postpartalen Phase wird gemeinsam mit einem Gefäßchirurgen über den Ersatz direkter Antikoagulanzien (Natriumheparin) durch indirekte (Vitamin-K-Antagonist – Warfarin) und die Dauer der antithrombotischen Behandlung entschieden. Bei Thrombosen der Hirngefäße, Leberversagen (Lebervenenthrombose – Budd-Chiari-Syndrom), Thrombosen der Mesenterialgefäße (Darmnekrose, Peritonitis), nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, Thrombosen der Netzhautarterien sind Konsultationen mit einem Neurologen, Hepatologen, Nephrologen, Chirurgen, Rheumatologen, Augenarzt usw. erforderlich.

Chirurgische Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms

Die Notwendigkeit einer chirurgischen Behandlung ergibt sich bei Thrombosen während der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase. Die Frage der Notwendigkeit einer chirurgischen Behandlung, einschließlich der Installation eines Cava-Filters zur Vorbeugung einer Lungenembolie, wird gemeinsam mit Gefäßchirurgen entschieden.

Schwangerschaftsmanagement

• Bereits in den frühen Stadien der Schwangerschaft wird die Aktivität des Autoimmunprozesses überwacht, einschließlich der Bestimmung von Lupus-Antikoagulanzien, Antiphospholipid-Antikörpern, Anticardiolipin-Antikörpern und der Hämostasekontrolle mit individueller Auswahl der Dosen von Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern und Glukokortikoiden.
• Bei der Durchführung einer Antikoagulanzientherapie ist zur rechtzeitigen Diagnose einer Thrombozytopenie in den ersten 3 Wochen wöchentlich eine klinische Blutuntersuchung mit Thrombozytenzählung erforderlich, danach mindestens alle 2 Wochen.
• Zur Überwachung des Wachstums und der Entwicklungsgeschwindigkeit des Fötus wird eine Ultraschallfetometrie durchgeführt; ab der 16. Schwangerschaftswoche wird in 3-4-wöchigen Abständen eine Fetometrie durchgeführt, um die Wachstumsgeschwindigkeit des Fötus und die Menge des Fruchtwassers zu überwachen.
• Im zweiten Trimester der Schwangerschaft werden Untersuchungen und Behandlungen auf sexuell übertragbare Infektionen durchgeführt und der Zustand des Gebärmutterhalses überwacht.
• Im zweiten und dritten Trimester werden die Leber- und Nierenfunktionen untersucht: Beurteilung des Vorhandenseins von Proteinurie, Kreatininspiegel, Harnstoff, Enzyme – Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase.
• Der Doppler-Ultraschall dient der rechtzeitigen Diagnose und Behandlung von Manifestationen einer Plazentainsuffizienz sowie zur Beurteilung der Wirksamkeit der Therapie.
• Das CTG ab der 33.–34. Schwangerschaftswoche dient der Beurteilung des Zustands des Fötus sowie der Wahl des Zeitpunkts und der Art der Entbindung.
• Während der Wehen ist aufgrund der chronischen intrauterinen fetalen Hypoxie unterschiedlichen Schweregrades und der Möglichkeit der Entwicklung einer akuten intrauterinen fetalen Hypoxie vor diesem Hintergrund sowie aufgrund des erhöhten Risikos einer Ablösung einer normal gelegenen Plazenta eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich.
• Der Zustand der Mütter während der Wehen wird überwacht, da das Risiko thromboembolischer Komplikationen in der postpartalen Phase steigt. Die Glukokortikoidtherapie wird nach der Entbindung noch 2 Wochen lang mit schrittweisem Absetzen fortgesetzt.
• Das Hämostasesystem wird unmittelbar vor der Geburt, während der Geburt und am 3.–5. Tag nach der Geburt überwacht. Bei ausgeprägter Hyperkoagulation ist die subkutane Gabe von Natriumheparin 10–15.000 Einheiten/Tag für 10 Tage und von Acetylsalicylsäure bis zu 100 mg/Tag für 1 Monat erforderlich. Bei Patientinnen, die Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien erhalten, wird die Laktation unterdrückt. Bei kurzfristigen Veränderungen des Hämostasesystems, die auf eine medikamentöse Therapie ansprechen, kann das Stillen für die Dauer der Behandlung unter Aufrechterhaltung der Laktation verschoben werden.

Patientenaufklärung

Wenn bei der Patientin ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wird, sollte sie über die Notwendigkeit einer Behandlung während der Schwangerschaft und der Überwachung des Fötus informiert werden. Wenn Anzeichen einer Venenthrombose der Beingefäße auftreten – Rötung, Schwellung, Schmerzen entlang der Venen – sollten Sie sofort einen Arzt aufsuchen.

Weitere Betreuung des Patienten

Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom mit Gefäßthrombosen benötigen auch nach dem Ende der Schwangerschaft eine Hämostasekontrolle und Beobachtung durch einen Gefäßchirurgen und Rheumatologen. Die Frage nach der Zweckmäßigkeit und Dauer einer Therapie mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern (einschließlich Acetylsalicylsäure und Warfarin) wird individuell entschieden.