Osteoarthritis und Osteoporose

Die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Osteoporose und rheumatischen Gelenkerkrankungen ist nicht nur für Rheumatologen, sondern auch für Spezialisten anderer medizinischer Bereiche von großem Interesse. Neben Entzündungen und der Glukokortikosteroidtherapie, die die häufigsten Faktoren sind, die zur Entwicklung einer sekundären Osteoporose bei rheumatischen Gelenkerkrankungen führen, gibt es viele andere Faktoren, die die Entstehung eines osteopenischen Syndroms bei dieser Patientengruppe beeinflussen - Immobilisierung, begleitende Pathologien, insbesondere endokrine usw.

Es gibt eine Reihe gemeinsamer Faktoren, die die Entwicklung von Arthrose und Osteoporose begünstigen – weibliches Geschlecht, hohes Alter, genetische Veranlagung (familiäre Häufung des Gens für Kollagen Typ I usw.), Östrogen- und Vitamin-D-Mangel usw. Osteoporose wird bei jeder fünften Frau im Alter von 75 Jahren diagnostiziert, und Arthrose tritt bei 1 von 10 Personen über 50 und bei jeder zweiten Person über 75 auf. Beide Krankheiten spielen eine bedeutende Rolle bei der Verschlechterung der öffentlichen Gesundheit und führen zu früher Behinderung und verkürzter Lebenserwartung.

Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine Verringerung der Knochenmasse und mikroarchitektonische Veränderungen im Knochengewebe gekennzeichnet ist, was zu erhöhter Knochenbrüchigkeit und dem Risiko von Knochenbrüchen führt (Konferenz über Osteoporose, Kopenhagen, 1990).

Den Experten der WHO zufolge ist Osteoporose nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes mellitus das drittgrößte medizinische und gesellschaftliche Problem unserer Zeit und nach Ansicht einiger Forscher die häufigste und schwerwiegendste Stoffwechselerkrankung des menschlichen Skeletts. Dies liegt vor allem an der Häufigkeit und Schwere der Komplikationen, zu denen pathologische Knochenbrüche wie Kompressionsfrakturen der Wirbelkörper, Frakturen der distalen Unterarmknochen, des Schenkelhalses usw. die wichtigsten zählen. Diese Komplikationen führen zu Behinderungen und oft zum vorzeitigen Tod der Patienten durch Begleiterkrankungen des Herz-Kreislauf- und Atmungssystems. So liegt beispielsweise das Risiko einer Schenkelhalsfraktur bei Frauen über 50 Jahren bei 15,6 % und ist damit höher als das Brustkrebsrisiko (9 %). Gleichzeitig ist das Sterberisiko in etwa gleich hoch (2,8 %). Der WHO zufolge haben fast 25 % der Frauen unter 65 Jahren bereits Kompressionsfrakturen der Wirbel und 20 % Frakturen der Unterarmknochen. Darüber hinaus besteht bei Patienten mit Osteoporose ein erhöhtes Risiko für nicht-traumatische (spontane) Frakturen der Wirbelsäule und des Radius (32 bzw. 15,6 %). In den letzten Jahrzehnten hat das Problem der Osteoporose aufgrund der starken Alterung der Bevölkerung hochentwickelter Länder und der damit verbundenen Zunahme der Zahl der Frauen in den Wechseljahren eine besondere medizinische und gesellschaftliche Bedeutung erlangt.

Das Osteoporoseproblem ist in der Ukraine auch aufgrund der starken Alterung der Bevölkerung relevant - 13,2 Millionen (25,6 %) sind Menschen über 55 Jahre alt und ein hoher Prozentsatz von Menschen lebt in radioaktiv verseuchten Gebieten und ernährt sich unausgewogen. Die Ergebnisse von Studien, die am Institut für Gerontologie der Akademie der Medizinischen Wissenschaften der Ukraine durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass zwischen 30 und 80 Jahren die Mineraldichte des kompakten Knochengewebes (CBT) bei Frauen um 27 % abnimmt, bei Männern um 22 % und bei schwammartigem CBT um 33 bzw. 25 %. Dies führt zu einem deutlich erhöhten Risiko von Knochenbrüchen und einer tatsächlichen Zunahme ihrer Anzahl. Unter Berücksichtigung der Daten aus epidemiologischen und demografischen Studien in der Ukraine kann vorhergesagt werden, dass bei 4,4 Millionen Frauen und 235.000 Männern ein Frakturrisiko besteht; insgesamt 4,7 Millionen oder 10,7 % der Gesamtbevölkerung.

Im Ausland wird das Problem der Osteoporose seit den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts aktiv entwickelt und stellt eines der teuersten medizinischen Programme dar: Die Behandlung von Patienten mit Osteoporose und ihren Komplikationen ist ein langwieriger Prozess, nicht immer effektiv und mit erheblichen Materialkosten verbunden. Wenn sich die Finanzierung eines solchen Programms in den Vereinigten Staaten 1994 auf 10 Milliarden Dollar belief, könnten sich die Kosten laut Experten im Jahr 2020 auf 62 Milliarden Dollar erhöhen. Daher steht die Notwendigkeit der Prävention und Behandlung von Osteoporose und ihren Komplikationen außer Zweifel, und der Erfolg der Prävention hängt vom Zeitpunkt der Osteoporosediagnose ab.

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Störungen im Knochenumbausystem als Ursache von Osteoporose

Aus Sicht der modernen Osteologie wird Knochen als Organ des Bewegungsapparates untersucht, dessen Form und Struktur durch die Funktionen bestimmt werden, für die die makroskopische und mikroskopische Struktur angepasst ist. Knochen besteht aus kortikaler (kompakter) und schwammartiger Substanz (im Skelett 80 bzw. 20 % der Masse), deren Zusammensetzung von der Knochenform abhängt. Knochengewebe ist eine mobile Reserve an Mineralsalzen, und im Stoffwechsel des Knochengewebes beträgt der Anteil der kompakten Substanz etwa 20 %, der der schwammartigen Substanz etwa 80 %.

Die zellulären Bestandteile des Knochengewebes, die am ständigen Austausch mineralischer und organischer Bestandteile zwischen Knochenmatrix und Gewebsflüssigkeit beteiligt sind, wobei die perizelluläre Resorption von Knochensubstanz ein wesentlicher Bestandteil dieses Austauschs ist, sind Osteoblasten (knochenbildend), Osteoklasten (knochenzerstörend) und Osteozyten.

Im Laufe des Lebens kommt es zu einer ständigen Knochenerneuerung, die aus der Resorption einzelner Skelettabschnitte bei nahezu gleichzeitiger Bildung von neuem Knochengewebe (Remodellierung) besteht. Jedes Jahr werden 2 bis 10 % der Skelettmasse wiederaufgebaut. Diese interne Remodellierung ist lokal und verändert weder die Geometrie noch die Größe der Knochen. Sie ist typisch für einen erwachsenen Organismus, während ein wachsender Knochen durch Morphogenese – Längen- und Breitenwachstum – gekennzeichnet ist.

Der Umbau erfolgt in abgegrenzten Knochenbereichen – den sogenannten Umbaueinheiten, deren Anzahl jeweils bis zu einer Million beträgt. Die Resorption von 100 µm Knochen dauert etwa 30 Tage, der Ersatz dieser Knochenmasse durch neuen Knochen erfolgt innerhalb von 90 Tagen, d. h. der vollständige Umbauzyklus dauert 120 Tage. Auf Gewebeebene werden Stoffwechselprozesse im Skelett durch die Gesamtzahl der aktiven Umbaueinheiten (normalerweise etwa 1 Million) und die Umbaubilanz – das Verhältnis der Menge an resorbiertem und neu gebildetem Knochen in jeder Einheit – bestimmt. Der Prozess des Knochengewebeumbaus verläuft in trabekulären Knochen viel aktiver als in kortikalen Knochen.

Bei praktisch gesunden jungen Menschen bleibt die Knochenumbaurate in Umbaueinheiten konstant: Die von Osteoklasten resorbierte Knochengewebemenge entspricht praktisch der von Osteoblasten gebildeten Menge. Eine Verletzung des Umbaus hin zur Dominanz von Resorptionsprozessen gegenüber Knochenbildungsprozessen führt zu einer Gewichtsabnahme und einer Verletzung der Knochenstruktur. Involutionäre Osteoporose ist durch eine verminderte Knochenbildung gekennzeichnet, während bei einer Reihe von Erkrankungen, die sekundäre Osteopenie verursachen, eine erhöhte Knochenresorption beobachtet wird.

Osteoporose gilt als Folge einer Störung des Knochenumbaus und tritt in der Regel zuerst im metabolisch aktiveren Trabekelgewebe auf. Dort nehmen Anzahl und Dicke der Platten ab, während sich die Hohlräume zwischen ihnen aufgrund der Perforation der Trabekel vergrößern. Diese Veränderungen sind auf ein gestörtes Gleichgewicht zwischen der Tiefe der resorbierten Hohlräume und der Dicke der neu gebildeten Platten zurückzuführen.

Der Prozess des Knochenumbaus wird durch eine Reihe systemischer und lokaler Faktoren gesteuert, die zusammen ein Interaktionssystem bilden, das auf verschiedenen Ebenen wiederholt repliziert wird. Systemische Faktoren beeinflussen die Freisetzung und Aktivierung lokaler Faktoren, die wiederum autokortexale oder parakortexale Auswirkungen auf das Knochengewebe haben.

Faktoren, die den Umbau des Knochengewebes beeinflussen

Systemische Faktoren	Lokale Faktoren
1. Hormone: Parathormon (PTH) Calcitonin Schilddrüsenhormone Östrogene Androgene Glukokortikosteroide (GCS) Somatotropes Hormon (Wachstumshormon?) 2. Andere Faktoren: Vitamin D ???	Mnterleukine TNF (-alpha, -beta) TFR (-Alpha, -Beta) IFR Von Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktoren FRF A2-Mikroglobulin Makrophagen-Liquor Granulozyten-Makrophagen-Liquor Verbunden mit Parathormon Peptide U-Interferon Prostaglandine Knochenmorphogenese-Proteine Vasoaktives intestinales Peptid Calcitonin-Gen-vermitteltes Peptid Großes Knochenmatrixprotein Andere Faktoren?

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Alimentäre Ursachen der Osteoporose

Viele Ernährungsfaktoren können Osteoporose verursachen. Hier sind die wichtigsten davon.

Zu den Ernährungsfaktoren, die das Risiko einer Osteoporose erhöhen, gehören:

• Verschiedene Ernährungsverstöße
• Unzureichende Kalziumaufnahme über die Nahrung
• Unzureichende Vitamin-D-Zufuhr
• Proteinreiche oder phosphatreiche Ernährung
• Koffein
• Natriumreiche Ernährung
• Alkohol
• Geringe Fluoridaufnahme
• Skorbut
• Mangel an Vitamin _B6, B2 _, K
• Mangel an Mikroelementen (Bor, Zink usw.).

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Störungen der Kalziumhomöostase oder deren Mangel

Die meisten Wissenschaftler erkennen heute an, dass Osteoporose eine kalziumabhängige Erkrankung ist. Von den 1–1,7 kg Kalzium im Körper eines Erwachsenen befinden sich 99 % im Skelett und 1 % in der Interzellularflüssigkeit. Der Tagesbedarf an elementarem Kalzium beträgt mindestens 1100–1500 mg. Dies ist für die normale Funktion der am Knochenmineralstoffwechsel beteiligten Organe und Systeme erforderlich: Verdauungstrakt, Leber, Nieren, Blutserum und Interzellularflüssigkeit.

Kalziummangel entsteht durch ernährungsbedingte Insuffizienz, gestörte intestinale Resorption oder erhöhte Ausscheidung. Wichtige Faktoren sind eine verminderte Kalziumaufnahme, niedrige Calcitriolkonzentrationen und eine Resistenz der Zielgewebe dagegen. Infolgedessen wird die Knochenresorption verstärkt, um den Kalziumhaushalt auszugleichen. Unterschiede in der Kalziumaufnahme in verschiedenen Regionen der Welt können jedoch das unterschiedliche Frakturrisiko zwischen Bevölkerungen nicht erklären. So sind Femurfrakturen in Ländern mit hoher Kalziumaufnahme wie Skandinavien und den Niederlanden sehr häufig, während sie in Ländern mit geringer Kalziumaufnahme geringer sind. Diese Tatsache bestätigt die komplexe Pathogenese der Osteoporose, die einen kalziumabhängigen Mechanismus beinhaltet. Beschleunigter Knochenschwund kann durch eine erhöhte Empfindlichkeit des Knochengewebes gegenüber Parathormon und in einigen Fällen durch eine verminderte Empfindlichkeit der renalen α-Hydroxylase gegenüber Parathormon auftreten. Infolge des beschleunigten Knochenumbaus wird die Skelettbilanz negativ; außerdem wird aufgrund der unzureichenden Bildung von 1,25-(OH) 2D3 _{dieKalziumaufnahme} im Darm verringert.

Veränderungen der Parathormonempfindlichkeit in den Zielorganen können auf einen Östrogenmangel zurückzuführen sein, insbesondere in der postmenopausalen Phase.

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Altersaspekte bei Arthrose

Derzeit betonen die meisten Forscher die Bedeutung der während der Phase der aktiven Skelettbildung angelegten Knochenmasse und des Erreichens der sogenannten maximalen Knochenmasse – PBM (in der ausländischen Literatur – maximale Knochenmasse). Eine Analyse des strukturellen und funktionellen Zustands des Knochengewebes bei Kindern und Jugendlichen in der Ukraine auf der Grundlage von Ultraschalldensitometrie und OFA-Daten ergab, dass die Hauptzunahme der Knochenmasse bei Kindern beiderlei Geschlechts im Alter von 10 bis 14 Jahren auftritt. Die PBM, die von vielen Faktoren abhängt, ist ein wichtiger Faktor, der den strukturellen und funktionellen Zustand des Skelettsystems bei älteren Menschen, die Entwicklung einer involutionären Osteoporose (postmenopausal und senil) und ihre Komplikationen bestimmt. Laut PI Meunier et al. (1997) verursacht eine niedrige anfängliche Knochenmasse in 57 % der Fälle Osteoporose. Diese Theorie wird durch das seltenere Auftreten von Osteoporose in Bevölkerungsgruppen mit hoher Knochenmasse, wie beispielsweise der negroiden Rasse, gestützt.

Im Ausland werden seit über 20 Jahren die Mineralstoffsättigung und -dichte des Knochenmarks bei Personen verschiedener Altersgruppen untersucht, um Muster der Knochenbildung und -resorption zu ermitteln. In der Ukraine werden ähnliche Studien am Institut für Gerontologie der Akademie der Medizinischen Wissenschaften der Ukraine, am Ukrainischen Rheumatologischen Zentrum (URC) und am Institut für Wirbelsäulen- und Gelenkpathologie der Akademie der Medizinischen Wissenschaften der Ukraine durchgeführt. Die Daten wurden mittels Einzelphotonenabsorptiometrie (SPA) am URC und am Institut für Wirbelsäulen- und Gelenkpathologie der Akademie der Medizinischen Wissenschaften der Ukraine (Charkiw) gewonnen.

Die heute in der Literatur verfügbaren Daten zum Zusammenhang zwischen Osteoporose und Osteoarthrose sind widersprüchlich. Einigen Forschern zufolge treten Osteoporose und Osteoarthrose selten bei denselben Patienten auf.

Primäre Osteoarthritis und Osteoporose: Ähnlichkeiten und Unterschiede (nach Nasonov EL, 2000)

Zeichen	Osteoporose	Arthrose
Definition	Metabolische Knochenerkrankung	Stoffwechselerkrankung (degenerative Erkrankung) des Knorpels
Der wichtigste pathogenetische Mechanismus	Störung des Umbaus (Gleichgewicht zwischen osteoklastenvermittelter Resorption und osteoblastenvermittelter Bildung) des Knochengewebes	Störung des Anabolismus und Katabolismus (das Gleichgewicht zwischen chondrozytenvermittelter Synthese und Degradation) des Knorpelgewebes
Boden	Weiblich	Weiblich
Häufigkeit in der Bevölkerung	Etwa 30 % (> 50 Jahre)	Etwa 10-30% (>65 Jahre)
Komplikationen	Frakturen	Funktionsstörungen der Gelenke
Auswirkungen auf die Lebenserwartung	++ (Hüftfrakturen); erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall	+ (Verringerung um 8-10 Jahre bei Frauen, jedoch nicht bei Männern, da die Anzahl der betroffenen Gelenke zunimmt); Erkrankungen der Lunge und des Verdauungstraktes
IPC	Reduziert	Erhöht oder normal
BM-Knochenresorption (Pir, D-Pir)	Erhöht	Erhöht
Risiko von Skelettfrakturen	Erhöht	?

Hinweis: Pyr ist Pyridinolin, D-Pyr ist Desoxypyridinolin.

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Hormonelle Mechanismen der Osteoporose-Entwicklung

Die meisten Forscher erkennen die Rolle von Hormonen bei der Regulierung des Stoffwechsels und der Homöostase des Knochengewebes an. Es ist bekannt, dass anabol wirkende Hormone (Östrogene, Androgene) den Knochenaufbau stimulieren und antianabol wirkende Hormone (z. B. GCS) den Knochenabbau fördern. Einigen Forschern zufolge sind Hormone wie Parathormon, Calcitonin und Vitamin D stärker an der Regulierung der Kalziumhomöostase beteiligt, als dass sie die funktionelle Aktivität von Osteoblasten und Osteoklasten direkt beeinflussen.

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Die Wirkung von Östrogenen auf das Knochengewebe

• Fördert die Kalziumaufnahme im Darm und erhöht die Empfindlichkeit gegenüber Vitamin D;
• stimulieren die zellulären und humoralen Verbindungen der Immunität;
• eine antiresorptive Wirkung haben (die Prozesse der Osteoklastenaktivierung beeinflussen);
• stimulieren die enchondrale Ossifikation des Knorpelgewebes durch direkte Einwirkung auf Chondrozytenrezeptoren;
• stimulieren die Freisetzung von Osteoklasten-unterdrückenden Faktoren durch Osteoblasten;
• reduzieren Sie die Aktivität von PTH und die Empfindlichkeit der Knochengewebezellen gegenüber diesem;
• stimulieren die Synthese und Sekretion von Calcitonin;
• modulieren die Aktivität und Synthese von Zytokinen (insbesondere IL-6), stimulieren die Synthese von IGF und TGF-beta.

Der Nachweis spezifischer hochaffiner Rezeptoren auf osteoblastenähnlichen Zellen weist auf eine direkte Wirkung von Östrogenen auf das Skelett hin. Die Sekretion von Wachstumsfaktoren durch Osteoblasten und die Regulierung der IL-6- und Calcitoninproduktion durch Östrogene weisen auf die Möglichkeit parakriner Effekte von Östrogenen auf das Knochengewebe hin.

Auch die indirekten Wirkungen der Östrogene, insbesondere ihre Wirkung auf die Hämostase, sind wichtig. So ist bekannt, dass hohe Dosen dieser Medikamente die Aktivität von Antithrombin III reduzieren, während niedrige Dosen (insbesondere transdermale Darreichungsformen) die Aktivierung des Fibrinolysesystems um etwa das Achtfache beschleunigen. Dies ist bei einer Reihe von RZS wichtig, wenn das Hämostasesystem zu Hyperkoagulation neigt. Darüber hinaus senken Östrogene das Risiko einer ischämischen Herzkrankheit und eines wiederkehrenden Herzinfarkts (um 50-80 %), klimakterische Störungen (bei 90-95 % der Frauen), verbessern den Muskeltonus und die Haut, verringern die Wahrscheinlichkeit hyperplastischer Prozesse in Gebärmutter und Brustdrüsen, urogenitalen Störungen usw.

Hinweise auf die Wirkung von Östrogen auf das Knochengewebe

• Stärkerer Knochenverlust bei Frauen nach der Menopause.
• Die Produktion von Anabolika nimmt bei Frauen nach der Menopause um 80 % ab (bei Männern um 50 %), während die Produktion von Kortikosteroiden nur um 10 % sinkt.
• Unter den Patienten mit präseniler Osteoporose gibt es 6-7 mal mehr Frauen als Männer.
• Frauen mit vorzeitiger (auch künstlich herbeigeführter) Menopause verlieren schneller an Knochenmasse als gleichaltrige Frauen mit physiologischer Menopause.
• Osteoporose oder Hypostose sind häufige Anzeichen eines Hypogonadismus.
• Durch die Östrogenersatztherapie konnte in den letzten zehn Jahren der Verlust an Nierenfunktionsstörungen nach der Menopause verringert werden und infolgedessen auch die Häufigkeit von Knochenbrüchen reduziert werden.

Da ein Östrogenmangel zu einem lokalen Ungleichgewicht der Umbaueinheiten führt, tragen Stoffwechselveränderungen, die die Geschwindigkeit des Knochenumbaus erhöhen, in der Zukunft zu einer Beschleunigung des Knochenverlusts bei.

Da einer der wichtigsten pathogenetischen Mechanismen für die Entwicklung der primären Osteoporose ein Östrogenmangel ist, ist die Hormonersatztherapie (HRT) eine der wirksamsten Methoden zur Vorbeugung und Behandlung der Krankheit.

Bereits Anfang der 20er Jahre entdeckten R. Cecil und B. Archer (1926), dass 25 % der Frauen in den ersten zwei Jahren nach der Menopause Symptome einer degenerativen Arthritis entwickeln. Später wurde festgestellt, dass, wenn Osteoarthrose (wie Osteoporose) vor dem 50. Lebensjahr bei Männern und Frauen etwa gleich häufig auftritt, die Inzidenz von Osteoarthrose (der sogenannten Menopausenarthritis) nach dem 50. Lebensjahr bei Frauen stark ansteigt, bei Männern jedoch nicht. Darüber hinaus trägt eine Hormonersatztherapie (HRT) nach neuesten Erkenntnissen dazu bei, die Inzidenz von Coxarthrose und Gonarthrose zu verringern, und eine langfristige HRT beeinflusst das Fortschreiten degenerativer Gelenkveränderungen stärker als eine kurzzeitige HRT. All dies deutet darauf hin, dass Östrogenmangel eine wichtige Rolle bei der Entstehung nicht nur von Osteoporose, sondern auch von Osteoarthrose spielt. Eine HRT wirkt sich günstig auf das Fortschreiten beider Erkrankungen aus.

Zu den Hormonen, die sich positiv auf das Knochengewebe auswirken, zählen Androgene, insbesondere bei Frauen unmittelbar nach den Wechseljahren, wenn die Produktion von Anabolika stark (durchschnittlich 80 %) abnimmt (bei Männern derselben Altersgruppe durchschnittlich 50 %). Sie erhöhen die Mineralmasse des Knochens, wirken direkt auf die Rezeptoren der Knochenzellen, stimulieren die Proteinbiosynthese in Osteoblasten und fördern die Aufnahme von Kalzium und Phosphor. Gestagene haben eine ähnliche Wirkung auf das Knochengewebe. Da Knochengewebe nur Rezeptoren für Östradiol besitzt, ist die Wirkung von Gestagenen auf das Knochengewebe stärker als die von Östrogenen.

Eine wichtige Eigenschaft der oben genannten Hormone ist ihre Wirkung auf Kortikosteroidrezeptoren im Knochengewebe, die mit exogenen Kortikosteroiden konkurrieren (siehe unten). Sie stimulieren auch die Proteinsynthese in Osteoblasten und die intramembranöse Ossifikation.

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Die Wirkung von Glukokortikosteroiden auf das Knochengewebe

GCS, derzeit das wirksamste verfügbare entzündungshemmende Medikament, werden seit über 40 Jahren zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt. Bei Arthrose handelt es sich in erster Linie um die lokale (intraartikuläre oder periartikuläre) Anwendung dieser Hormone. Die systemische Wirkung von GCS auf den Körper sollte jedoch nicht unterschätzt werden, da sie sich selbst bei lokaler Anwendung manifestiert und in einigen Fällen recht ausgeprägt ist.

Das Skelett, das Zielorgan von GCS, ist am häufigsten betroffen. Klinisch manifestiert sich eine durch GCS verursachte Kalziumstoffwechselstörung durch Osteopenie, OP, aseptische Knochennekrose, Hyperparathyreoidismus, Myopathie, Gewebeverkalkung und andere Störungen.

Durch die Trennung der Prozesse der Knochenbildung und -resorption verursachen GCS einen schnellen Knochenverlust, hemmen direkt die Knochenbildung und reduzieren dadurch die Synthese der Hauptbestandteile der Matrix, einschließlich Kollagen und Proteoglykane. Störungen der Calcium- und Phosphorhomöostase gehören zu den häufigsten Folgen einer GCS-Therapie. Die durch Letztere verursachte Störung des Phosphor-Calcium-Stoffwechsels ist sowohl mit der direkten Wirkung von Medikamenten auf Gewebe und Organe als auch mit einer Funktionsstörung der Calcium-regulierenden Hormone verbunden. Das führende Glied in diesem pathologischen Prozess ist die Hemmung der Calcium- und Phosphoraufnahme im Darm, die mit einer Stoffwechselstörung oder physiologischen Wirkung von Vitamin D einhergeht. Eine verminderte Calciumaufnahme im Darm infolge der Hemmung der Synthese des Calcium-bindenden Proteins, das für den aktiven Transport von Calcium in die Darmwand verantwortlich ist, führt zu einer erhöhten Calciumausscheidung im Urin, einer negativen Calciumbilanz und einer erhöhten Knochenresorption.

Sekundärer Kalziummangel trägt zur Entwicklung eines Hyperparathyreoidismus bei, der die Skelettdemineralisierung verschlimmert und zu Veränderungen der organischen Matrix des CT sowie zu erhöhten Kalzium- und Phosphorverlusten im Urin führt. Darüber hinaus reduzieren GCS die Sekretion von Sexualhormonen, indem sie die Sekretion von Hypophysengonadotropin hemmen und sich direkt negativ auf die Produktion von Östrogenen und Testosteron auswirken.

Laut S. Benvenuti, ML Brandi (1999) hängt die Wirkung von GCS auf die Differenzierungsprozesse von Knochengewebezellen von der verwendeten Dosis, der Art des GCS, der Dauer der Arzneimittelanwendung (Exposition) und der Spezifität ab. So wurde gezeigt, dass nach intraartikulärer Gabe von GCS eine Abnahme des Pyridinolin- und Desoxypyridinolinspiegels beobachtet wird.

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Vitamin-D-Stoffwechsel

Metaboliten von Vitamin D binden spezifisch mit hoher Affinität an Rezeptoren in Rezeptorstellen und erscheinen in den Kernen von Zielgewebezellen und -organen (Knochen, Darm, endokrine Drüsen usw.). In-vivo-Experimente haben gezeigt, dass 1,25-(OH) _2D und 25-(OH)D an isolierte Knochenzellen und Knochenhomogenate binden. Studien mit radioaktiv markiertem Vitamin D haben gezeigt, dass letzteres in Osteoblasten, Osteozyten und Chondrozyten lokalisiert ist. Vitamin D induziert sowohl die Mineralisierung als auch die Resorption von Knochengewebe und wird daher derzeit aufgrund seiner Wirkung auf den Knochen als systemisches Steroidhormon angesehen. Außerdem wurde nachgewiesen, dass Vitamin D die Synthese von Kollagen und Proteoglykanen beeinflusst, was seine zusätzliche Wirkung auf den Knochenbildungsprozess bedingt. Der Wirkungsmechanismus von Vitamin D ist außerdem mit einem erhöhten Transport von Calcium und Phosphor im Darm sowie der Reabsorption von Calcium in den Nieren verbunden, weshalb Hypovitaminose D mit einer erheblichen Demineralisierung des Knochengewebes einhergeht. In Biopsien finden sich aufgrund unzureichender Verkalkung breite Osteoidschichten. Chronischer Vitamin-D-Mangel führt zu Osteomalazie, die den Verlauf der Osteoporose erschweren kann. Eine fortschreitende Hypomineralisierung des Knochens verschlechtert dessen biomechanische Eigenschaften und erhöht das Frakturrisiko. Überschüssiges Vitamin D führt zu verstärkter Knochenresorption. Es ist bekannt, dass eine Vitamin-D-Vergiftung mit Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie, Hyperkalziurie und Hyperphosphaturie einhergeht.

Vitamin D beeinflusst zusammen mit Parathormon den Knochenabbau. Tierversuche und klinische Beobachtungen haben eine Wechselwirkung zwischen beiden gezeigt: 1,25-(OH) _{2D3 steuert die Sekretion und Synthese von Parathormon (der Stimulus für eine erhöhte Sekretion ist ein Abfall des Kalziumspiegels im Blut), und Parathormon istder} wichtigste hormonelle Faktor, der die Synthese der renalen Ia-Hydroxylase reguliert. Das Auftreten eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Vitamin-D-Mangel kann durch diese Wechselwirkung erklärt werden.

Die Synthese und der Stoffwechsel von Vitamin D im Körper unterliegen involutionären Einflüssen durch folgende Faktoren:

• Östrogenmangel (aufgrund einer Abnahme des Calcitoninspiegels, der die Fähigkeit besitzt, die Bildung von 1,25-(OH), D3 sowie die 1-α-Hydroxylase-Aktivität in den Nieren indirekt zu stimulieren ₎.
• Mit zunehmendem Alter nimmt die Fähigkeit der Haut, Vitamin D zu produzieren, ab (im Alter von 70 Jahren mehr als doppelt so stark).
• Rückbildungsveränderungen in den Nieren (Nephrosklerose) führen zu einer Abnahme der Aktivität von Enzymsystemen, die am Vitamin-D-Stoffwechsel beteiligt sind.
• Altersbedingte Abnahme der Anzahl der Calcitriol-Rezeptoren im Darm.

Eine altersbedingte Abnahme der Calcitriolbildung führt nach dem Rückkopplungsprinzip zu einer Zunahme der Parathormonsynthese. Ein Überschuss davon wiederum verstärkt die Knochenresorption und führt zu deren Verdünnung.

Somit ist Vitamin-D-Mangel einer der Hauptfaktoren bei der Entstehung fast aller Formen von Osteoporose.

In den letzten Jahren haben sich Daten herauskristallisiert, die belegen, dass Vitamin D nicht nur am Knochen-, sondern auch am Knorpelstoffwechsel beteiligt ist. Es stimuliert die Proteoglykansynthese durch Chondrozyten und moduliert die Aktivität von Metalloproteinasen, die an der Knorpelzerstörung beteiligt sind. Beispielsweise sind verringerte 24,25- und 1,25-Vitamin-D-Spiegel mit einer erhöhten Aktivität von Metalloproteinasen verbunden, während normale Spiegel die Aktivität dieser Enzyme in vitro reduzieren. Somit kann ein verringerter Vitamin-D-Spiegel die Produktion zerstörerischer Enzyme steigern und die Synthese von Matrixproteoglykanen reduzieren, was wiederum zum Verlust von Knorpelgewebe führt. Hervorzuheben ist auch, dass im Frühstadium der Arthrose eine Vitamin-D-abhängige Knorpelstoffwechselstörung mit einer Umgestaltung und Verdickung des subchondralen Knochengewebes einhergehen kann. Dies führt zu einer Verringerung der Dämpfungskapazität des subchondralen Knochens und einer Beschleunigung degenerativer Veränderungen im Knorpel.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit Gonarthrose eine verringerte Vitamin-D-Aufnahme über die Nahrung und ein niedriger Serumspiegel von 25-Vitamin D mit einem dreifach erhöhten Risiko für das Fortschreiten radiologischer Veränderungen in den Kniegelenken, einem dreifach erhöhten Risiko für Osteoarthritis und einem zweifach erhöhten Risiko für Knorpelverlust (gemessen an der Verengung des Gelenkspalts) verbunden sind. Bei älteren Frauen mit niedrigem Serumspiegel von 25-Vitamin D tritt im Vergleich zu Frauen mit normalen Vitamin-D-Werten eine dreifach erhöhte Inzidenz von Coxarthrose auf (gemessen an der Verengung des Gelenkspalts, jedoch nicht an Osteoarthritis). Zudem wurde kürzlich vermutet, dass Knochenverlust und degenerative Veränderungen der Wirbelsäule pathogenetisch miteinander verbundene Prozesse sind, die alle dazu neigen, mit dem Alter fortzuschreiten. Man nimmt an, dass ein Mangel an Kalzium und Vitamin D zu einer erhöhten PTH-Synthese führt, die wiederum eine übermäßige Kalziumablagerung im Gelenkknorpel verursacht.

Die Empfehlungen der American Academy of Sciences zur Norm einer ausreichenden Vitamin-D-Zufuhr in verschiedenen Altersgruppen und zur Notwendigkeit einer Erhöhung der täglichen Vitamin-D-Zufuhr auf 400 IE (bei Männern) und 600 IE (bei Frauen) in den Altersgruppen von 51 bis 70 Jahren und älter sind wichtig für die Vorbeugung nicht nur von Osteoporose, sondern auch von Osteoarthritis.

Empfohlene Vitamin-D-Zufuhr (Holick MF, 1998)

Alter	1997 Empfehlungen ME (mcg/Tag)	Maximale ME-Dosis (µg/Tag)
0-6 Monate	200 (5)	1000 (25)
6-12 Monate	200 (5)	1000 (25)
1 Jahr - 18 Jahre	200 (5)	2000 (50)
19 Jahre - 50 Jahre	200 (5)	2000 (50)
51 Jahre - 70 Jahre	400 (10)	2000 (50)
> 71 Jahre alt	600 (15)	2000 (50)
Schwangerschaft	200 (5)	2000 (50)
Stillzeit	200 (5)	2000 (50)

In der klinischen Praxis werden derzeit überwiegend synthetische Derivate von Vitamin D verwendet – Calcitriol und Alphacalcidol, das auf dem ukrainischen Markt erschienen ist, und letzteres gilt als das vielversprechendste Medikament in dieser Gruppe (gute Verträglichkeit für Patienten, Fälle von Hyperkalzämie und Hyperkalziurie sind selten).

Calcitriol bindet direkt an die Vitamin-D-Rezeptoren im Darm und hat daher eine eher lokale Wirkung, indem es die Kalziumaufnahme im Darm fördert und die PTH-Synthese nicht signifikant beeinflusst.

Im Gegensatz zu Calcitriol wird Alphacalpidol zunächst in der Leber in den aktiven Metaboliten 1,25 (OH) ₂ D umgewandelt, sodass seine Auswirkungen auf die PTH-Synthese und die Calciumabsorption vergleichbar sind, was auf seine eher physiologische Wirkung hinweist. Die Tagesdosen des Arzneimittels betragen 0,25–0,5 µg zur Vorbeugung von GCS-induzierter Osteoporose und 0,75–1 µg bei sicher diagnostizierter Osteoporose.

Ein wirksames Kombinationspräparat ist Calcium-D3 Nycomed, das 500 mg elementares Calcium und 200 IE Vitamin D in einer Tablette enthält. Die Einnahme von 1 oder 2 Tabletten dieses Arzneimittels (abhängig von Ernährungsgewohnheiten, Alter und körperlicher Aktivität) deckt den empfohlenen Tagesbedarf an diesen Substanzen vollständig und ist auch bei Langzeitanwendung absolut sicher.

Immunologische Aspekte bei Arthrose

Derzeit steht die bedeutende Rolle von Immunmediatoren (Zytokine und Wachstumsfaktoren) bei der lokalen Regulierung der KTK-Remodellierungsprozesse außer Zweifel. Es wird angenommen, dass Störungen des Immunmediatorsystems eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der sekundären Osteoporose vor dem Hintergrund des RZS spielen.

Osteoblasten haben ähnliche morphologische Eigenschaften wie einige Stromazelllinien des Knochenmarks und sind in der Lage, Zytokine (CSF, Interleukine) zu synthetisieren. Letzteres deutet auf eine Beteiligung von Osteoblasten sowohl am Prozess der Knochengewebeumgestaltung als auch an der Myelopoese hin. Da Osteoklasten aus hämatopoetischen Granulozyten-Makrophagen-koloniebildenden Einheiten (CFU) entstehen, die Vorläufer von Monozyten/Makrophagen sind, werden die frühen Stadien der Hämatopoese und der Osteoklastenogenese auf ähnliche Weise reguliert. Zytokine, die gleichzeitig eine führende Rolle bei der Regulierung lokaler und systemischer Entzündungsreaktionen bei verschiedenen menschlichen Erkrankungen spielen, sind an der Entwicklung von Osteoklasten beteiligt - IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren (GM-CSF). Es ist auch wichtig, dass die Wirkung von Zytokinen mit osteoklastogenen (IL-6 und IL-11) und osteoblastogenen (LIF) Eigenschaften durch ähnliche molekulare Mechanismen vermittelt wird, nämlich die Modulation von Glykoprotein 130 (GP-130), das an der Übertragung des Zytokin-vermittelten Aktivierungssignals an Zielzellen beteiligt ist. Es ist bemerkenswert, dass Östrogene die Expression von GP-130 in Knochenmarkzellen unterdrücken, während 1,25 (OH) ₂ D ₃ und PTH die Expression von GP-130 verstärken. Daher können Veränderungen des Hormonspiegels (einschließlich solcher vor dem Hintergrund der Akute-Phase-Reaktion im Zusammenhang mit einer Autoimmunentzündung bei RD) die Empfindlichkeit von Osteoklasten- und Osteoblastenvorläufern gegenüber den Wirkungen von Zytokinen beeinflussen, die am Prozess der Knochengewebeumgestaltung beteiligt sind.

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