Autoimmunhämolytische Anämien mit unvollständigen thermischen Agglutininen

Die autoimmunhämolytische Anämie mit unvollständigen Wärmeagglutininen ist die häufigste Form bei Erwachsenen und Kindern, obwohl bei letzteren einigen Daten zufolge eine paroxysmale Kältehämoglobinurie nicht weniger häufig ist, aber seltener diagnostiziert wird. Bei Kindern ist die autoimmunhämolytische Anämie mit unvollständigen Wärmeagglutininen meist idiopathisch, Immunschwächesyndrome und SLE sind die häufigsten Ursachen für eine sekundäre autoimmunhämolytische Anämie. Bei Erwachsenen geht diese Form der autoimmunhämolytischen Anämie häufig mit anderen Autoimmunsyndromen, CLL und Lymphomen einher.

Antikörper bei autoimmunhämolytischer Anämie mit unvollständigen Wärmeagglutininen gehören zur IgG-Klasse und sind nicht in der Lage, Komplement zu fixieren. Dementsprechend werden Erythrozyten durch ihre Bindung und Erythrophagozytose, hauptsächlich in der Milz, aus dem Blutkreislauf entfernt. Spezifitätsbedingt richten sich Antikörper häufig gegen Determinanten, die mit dem Rh-Antigenkomplex assoziiert sind.

Das klinische Bild der autoimmunhämolytischen Anämie mit unvollständigen Wärmeagglutininen besteht aus einem anämischen Syndrom (Blässe, Schwäche, Herzklopfen) und Hyperbilirubinämie (Gelbsucht, Verdunkelung des Urins, gelegentlich Gallenverdickungssyndrom: Schmerzen im rechten Hypochondrium, starke Vergrößerung von Leber und Gallenblase, Überdehnung durch dicke Gallenschicht). Seltener sind Bauch- und Rückenschmerzen, die eher für eine intravaskuläre Hämolyse charakteristisch sind.

Zu den Labormerkmalen der autoimmunhämolytischen Anämie gehören:

• Abnahme des Hämoglobin- und Hämatokritspiegels;
• Hyperbilirubinämie;
• erhöhte Retikulozytenzahl.

Zu Beginn der Hämolyse und während Episoden ihrer Intensivierung ist eine Hyperleukozytose typisch, oft bis zu 20–25 × ¹⁰⁹ /l mit Linksverschiebung. Zu Beginn einer autoimmunhämolytischen Anämie wird manchmal eine Retikulozytopenie aufgrund einer schnellen Clearance von Retikulozyten durch Antikörper und einer verzögerten Hyperplasie und Hyperproliferation der erythroiden Linie des Knochenmarks als Reaktion auf die Hämolyse festgestellt. Die Thrombozytenzahl ist normalerweise normal oder leicht erhöht. Ein Abfall der Thrombozytenkonzentration unter 100 × ¹⁰⁹ /l führt dazu, dass das Fisher-Evans-Syndrom ausgeschlossen werden muss, bei dem eine autoimmunhämolytische Anämie mit ITP kombiniert ist. Das Fisher-Evans-Syndrom ist deutlich therapieresistenter als eine „einfache“ autoimmunhämolytische Anämie. Zu Beginn einer autoimmunhämolytischen Anämie ist der Bilirubingehalt sowohl aufgrund seiner direkten als auch seiner indirekten Fraktionen erhöht; später dominiert aufgrund der erhöhten Expression des MDR-Proteins indirektes Bilirubin. Ein anhaltender Anstieg der direkten Bilirubinkonzentration ist charakteristisch für eine massive Hämolyse und die Entwicklung eines Gallenverdickungssyndroms. Bei Kleinkindern kann es aufgrund des starken relativen Übergewichts der Masse des funktionellen Leberparenchyms gegenüber der Masse der zirkulierenden Erythrozyten dazu kommen, dass die Bilirubinkonzentration selbst bei schwerer Hämolyse nicht ansteigt.

Behandlung

Die Aggressivität des Behandlungsansatzes der autoimmunhämolytischen Anämie mit unvollständigen Wärmeagglutininen hängt von der klinischen Verträglichkeit der Anämie und der Geschwindigkeit des Hämoglobinabfalls ab. Die Verträglichkeit der Anämie hängt stärker vom Schweregrad der Retikulozytose als von den Hb- und Ht-Werten ab, da Retikulozyten aufgrund des hohen 2,3-Diphosphoglyceratspiegels periphere Gewebe sehr effektiv mit Sauerstoff versorgen. Bei schwerer Retikulozytose (> 10 %) vertragen Kinder selbst sehr niedrige Hämoglobinwerte von 35–45 g/l gut. Wenn sich die autoimmunhämolytische Anämie nach einer Infektionskrankheit entwickelt hat, der Hämoglobinspiegel nicht unter 55–60 g/l liegt, die Retikulozytose hoch ist, die klinische Verträglichkeit der Anämie gut ist und die Hämoglobinabfallrate nicht mehr als 10 g/l pro Woche beträgt, kann ein abwartendes Vorgehen gerechtfertigt sein. In solchen Fällen kommt es nicht selten zu einer spontanen Rückbildung der Hämolyse innerhalb von 2–6 Monaten. In anderen Fällen ist eine medikamentöse Behandlung erforderlich.

Medikamentöse Behandlung

Die intravenöse Gabe von Immunglobulinen in Dosen von 3–5 g/kg (d. h. zwei- bis dreimal höher als bei ITP!) ist recht wirksam und bei kleinen Kindern mit leichter postinfektiöser oder „postimpflicher“ autoimmunhämolytischer Anämie mit unvollständigen Wärmeagglutininen anwendbar. In anderen Fällen bilden Glukokortikosteroide die Grundlage der Behandlung. Die Anfangsdosis von Prednisolon beträgt 2 mg/kg. Diese Dosis wird verwendet, bis sich die Hämoglobinwerte, die Retikulozytose und das Bilirubin normalisiert haben, jedoch nicht weniger als einen Monat lang. Die Wirkung der Erstbehandlung mit Prednisolon tritt nie sofort ein: Der Hämoglobinspiegel beginnt nach 7–10 Tagen anzusteigen. Gleichzeitig kann bei Hämolyserezidiven, wenn die Hyperplasie der erythrozytären Keime des Knochenmarks extrem ausgeprägt ist, der Anstieg des Hämoglobinspiegels sehr schnell beginnen. Die Normalisierung der Retikulozytose verläuft immer verzögert im Verhältnis zur Normalisierung des Hämoglobinspiegels. Erreicht der Hämoglobinspiegel normale Werte, bleibt die Retikulozytose aber ausgeprägt und der Coombs-Test ist positiv, spricht man von einer kompensierten Hämolyse. Als vollständige Remission gilt die Normalisierung des Hämoglobin- und Retikulozytenspiegels. Als vollständige hämatologische Remission gilt die Normalisierung des Hämoglobin- und Retikulozytenspiegels bei negativem Coombs-Test. Nach Normalisierung des Hämoglobin- und Retikulozytenspiegels, die mindestens 2 Wochen anhält, kann mit einer Reduktion der Prednisolon-Dosis begonnen werden. Die autoimmunhämolytische Anämie mit unvollständigen Wärmeagglutininen wird als steroidabhängiges Syndrom eingestuft, das ab einer bestimmten Dosis des Medikaments zu Rückfällen neigt. Für Prednisolon liegt die minimale Schwellendosis üblicherweise bei 10–20 mg pro Tag. Dementsprechend kann die Dosis relativ schnell auf 25–30 mg pro Tag reduziert werden: 5–10 mg pro Woche unter Kontrolle des Retikulozytosegrads und der Erythrozytenkonzentration. Danach wird die Dosis je nach Körpergewicht des Kindes um 1,25–2,50 mg pro Woche reduziert. Der Coombs-Test bleibt trotz anhaltender vollständiger hämatologischer Reaktion oft positiv, was nicht als Hindernis für eine Dosisreduktion und ein vollständiges Absetzen von Prednisolon angesehen wird. Patienten mit einem anhaltend positiven Coombs-Test neigen jedoch zu Hämolyserückfällen.

Wenn innerhalb von 2–2,5 Monaten einer Behandlung mit Prednisolon in einer Dosis von 2 mg/kg keine vollständige Normalisierung der Hämoglobin- und Retikulozytenwerte erreicht wird oder wenn die Remission der Erkrankung von unannehmbar hohen Prednisolon-Dosen abhängt, muss über eine alternative Behandlung nachgedacht werden. Eine sehr wirksame medikamentöse Behandlungsmethode für refraktäre oder steroidabhängige Patienten ist die Behandlung mit Cyclophosphamid. Die intravenöse Verabreichung von 400 mg/m² ^{Cyclophosphamid} mit einer entsprechenden Dosis pro Monat alle 2–3 Wochen führt oft zu einem überraschend schnellen Stopp der Hämolyse und zur Normalisierung des Hämoglobinspiegels. Der übliche Behandlungsverlauf besteht aus 3, höchstens 4 Verabreichungen und verursacht keine frühen Komplikationen in Form von Neutropenie und hämorrhagischer Zystitis. Gleichzeitig erschwert das Risiko einer späten karzinogenen Wirkung von Cyclophosphamid die Entscheidung für die Anwendung, insbesondere bei Kindern. Azathioprin wird unter anderen Immunsuppressiva mit dem größten Erfolg bei der autoimmunhämolytischen Anämie eingesetzt.

Plasmapherese und Immunadsorption an Säulen mit Staphylokokkenprotein A können eine ausgeprägte vorübergehende Wirkung haben, müssen jedoch von einer aggressiven immunsuppressiven Therapie begleitet werden, da diese Methoden mit dem Rebound-Syndrom behaftet sind.

Die Splenektomie, früher eine bewährte Zweitlinienbehandlung der autoimmunhämolytischen Anämie bei Kindern, wird heute aus den oben genannten Gründen seltener eingesetzt. Oft ist die Milzentfernung jedoch die einzige Methode, um eine schwere Hämolyse zu „beherrschen“. Die Frage der Milzentfernung wird für jeden Patienten individuell entschieden. Bei der Wahl der Lösung wird Folgendes berücksichtigt:

• Alter des Patienten;
• Schweregrad der Hämolyse;
• Verfügbarkeit, Kosten und Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie, die zur Aufrechterhaltung einer teilweisen oder vollständigen Reaktion erforderlich ist.

Paroxysmale Kältehämoglobinurie (PCH) wird durch IgG-Antikörper verursacht, die bei niedrigen Temperaturen an rote Blutkörperchen binden und bei Körpertemperatur das Komplement aktivieren. Früher wurde PCH meist mit den Spätstadien der angeborenen Syphilis in Verbindung gebracht, einer Form, die heute fast nie mehr auftritt. Heute ist die häufigste Form die sporadische, vorübergehende PCH. Bei Kindern wird PCH meist durch Anti-Beta-Antikörper vermittelt. Antikörper in PCH reagieren beim Abkühlen mit roten Blutkörperchen und verursachen eine akute intravaskuläre Hämolyse mit akuter Hämoglobinurie und Nierenschäden bis hin zum akuten Nierenversagen (ARF). Das klinische Bild ist geprägt von Bauchschmerzen, Fieber und Blässe mit kirschsirupfarbenem Urin (Mütter) bzw. rosa Portwein (Väter). Im stehenden Urin bilden sich schwarze Flocken. Häufig entwickelt sich eine Konsumthrombozytopenie, sodass die Abgrenzung von PCH vom hämolytisch-urämischen Syndrom zunächst manchmal schwierig ist. PCH ist ein selbstlimitierendes Syndrom, das innerhalb weniger Wochen/Monate spontan abheilt. Da IgM-Autoantikörper von B-Lymphozyten sezerniert und nicht von T-Lymphozyten kontrolliert werden, sind GCs bei der Behandlung von PCH unwirksam. In der Regel reicht es zur Behandlung von PCH aus, das Kind vor Unterkühlung zu schützen und während der hämolytischen Krise eine kompetente Infusionstherapie durchzuführen. Die transfundierte Erythrozytenmasse muss auf 37 °C erwärmt werden.

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