Behandlung der verzögerten Pubertät

Behandlungsziele bei verzögerter Pubertät

• Vorbeugung von Malignität dysgenetischer Gonaden in der Bauchhöhle.
• Stimulation des pubertären Wachstumsschubs bei Patienten mit Wachstumsverzögerung.
• Ausgleich des Mangels an weiblichen Sexualhormonen.
• Anregung und Erhaltung der Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale zur Formung der weiblichen Figur.
• Aktivierung von Osteosyntheseprozessen.
• Vorbeugung möglicher akuter und chronischer psychischer und sozialer Probleme.
• Vorbeugung von Unfruchtbarkeit und Geburtsvorbereitung durch In-vitro-Fertilisation mit Spendereizellen und Embryotransfer.

Indikationen für einen Krankenhausaufenthalt

Durchführung von Behandlungs- und Diagnosemaßnahmen:

• Tests mit Releasing-Hormon-Analoga;
• Untersuchung des zirkadianen Rhythmus und der nächtlichen Sekretion von Gonadotropinen und Wachstumshormonen;
• Tests mit Insulin und Clonidin (Clonidin) zur Klärung der Reserven der somatotropen Sekretion.

Die Bestimmung des Y-Chromosoms im Karyotyp einer Patientin mit weiblichem Phänotyp ist eine absolute Indikation zur beidseitigen Entfernung der Gonaden, um deren Tumorentstehung zu verhindern.

Nichtmedikamentöse Behandlung der verzögerten Pubertät

Für Mädchen mit zentralen und konstitutionellen Formen der verzögerten Pubertät – Einhaltung des Arbeits- und Ruheplans, Korrektur der körperlichen Aktivität, Aufrechterhaltung einer angemessenen Ernährung und Kompensation der zugrunde liegenden somatischen Erkrankung.

Medikamentöse Behandlung der verzögerten Pubertät

Es liegen keine verlässlichen Daten zur Wirksamkeit von Vitamin-Mineral-Komplexen und Adaptogenen bei Mädchen mit konstitutionell verzögerter Pubertät vor. Nach dem Test mit DiPr wurde bei solchen Kindern eine Aktivierung der Pubertät festgestellt. Mädchen mit konstitutionell verzögerter Pubertät können 3-4-monatige Behandlungen mit sexualhormonhaltigen Medikamenten in konstanter sequentieller Dosierung und zur Hormonersatztherapie erhalten.

Als nicht-hormonelle Therapie für Patienten mit hypogonadotroper Amenorrhoe wird ein Komplex aus individuell ausgewählten antihomotoxischen Medikamenten oder Medikamenten empfohlen, die die Funktion des Zentralnervensystems verbessern. Die Behandlungsdauer sollte mindestens 6 Monate betragen. Die Wahl der weiteren Taktik zur Behandlung der Patientin sollte auf der Dynamik des Gehalts an gonadotropen Hormonen, Östradiol, Testosteron und Daten aus der Überwachung der Gebärmuttergröße und des Zustands des Follikelapparates der Eierstöcke basieren.

Bei Patienten mit hypergonadotroper Form der verzögerten Pubertät vor dem Hintergrund einer Gonadendysgenesie ist zur anfänglichen Östrogenisierung des Körpers eine tägliche Therapie mit Östrogenen in Gelform (Divigel, Estrogel usw.), Tablettenform (Progynova 1–2 mg/Tag, Estrofem 2 mg/Tag usw.) oder Pflasterform (Klimara, Estroderm usw.) oder konjugierten Östrogenen in Tablettenform (Premarin in einer Dosis von 0,625 mg/Tag usw.) angezeigt. Die tägliche Anwendung von Ethinylestradiol in Tablettenform (Microfollin 25 µg/Tag) ist derzeit aufgrund der Möglichkeit einer ungünstigen oder unzureichenden Entwicklung der Brustdrüsen und der Gebärmutter eingeschränkt. Aufgrund des hohen Risikos einer malignen Entartung der Keimdrüsen bei Einnahme von Östrogenpräparaten sollte bei Patientinnen mit 46.XY-Karyotyp und Gonadendysgenesie eine Hormonersatztherapie ausschließlich nach beidseitiger Gonaden- und Tubektomie durchgeführt werden.

Wenn regelmäßige menstruationsähnliche Reaktionen auftreten, werden Gestagene zyklisch in den Therapiekomplex einbezogen (Duphaston (Dydrogesteron) 10–20 mg / Tag, Utrozhestan (Progesteron) 100–200 mg / Tag oder Medroxyprogesteronacetat 2,5–10 mg / Tag vom 19. bis 28. Tag der Estradioleinnahme). Estradiol kann sowohl in sequentieller Kombination mit Gestagenen (Divin, Klimonorm, Cycloproginova, Klimen) im 21-Tage-Modus mit Pausen von 7 Tagen als auch im kontinuierlichen Modus ohne Pausen (Femoston 2/10) verschrieben werden. Bei Patientinnen über 16 Jahren empfiehlt sich die Anwendung von Divitren zum schnellen Auftreten sekundärer Geschlechtsmerkmale und einer Vergrößerung der Gebärmutter. Um die Bildung der Brustdrüsen zu beschleunigen, wird die Verschreibung kombinierter oraler Kontrazeptiva empfohlen. Nachdem in beiden Fällen die gewünschten Ergebnisse erzielt wurden, ist ein Übergang zu Arzneimitteln angezeigt, die in einem konstanten sequentiellen Modus verwendet werden.

Zusätzlich zur Hormonersatztherapie wird bei einer Abnahme der Knochenmineraldichte Osteogenon dreimal täglich 1 Tablette für 4–6 Monate verschrieben. Die Einnahme erfolgt unter Kontrolle des Knochenalters bis zum Abschluss der Wachstumszonen und unter Kontrolle der Densitometrie der XY-Gonadendysgenesie. Es empfiehlt sich eine 6-monatige Therapie mit Calciumpräparaten: Natekal D ₃, Calcium D-Nycomed, Vitrum Osteomag, Calcium-Sandoz forte.

Bei kleinwüchsigen Patientinnen mit hypo- oder hypergonadotropem Gonadismus und Wachstumsindizes unter der 5. Perzentile wird Somatropin (rekombinantes Wachstumshormon) eingesetzt. Das Medikament wird einmal täglich abends subkutan verabreicht. Die Tagesdosis beträgt 0,07–0,1 IE/kg oder 2–3 IE/m2 ^{, was einer wöchentlichen Dosis von 0,5–0,7 IE/kg oder 14–20 IE/m2} entspricht. Während des Wachstums des Mädchens muss die Dosis regelmäßig an das Gewicht oder die Körperoberfläche angepasst werden. Die Therapie wird unter Wachstumskontrolle alle 3–6 Monate bis zum Zeitpunkt des Knochenaltersindex von 14 Jahren durchgeführt, oder bis das Wachstum auf 2 cm pro Jahr oder weniger gesunken ist. Mädchen mit Turner-Syndrom benötigen eine höhere Anfangsdosis des Medikaments. Am wirksamsten ist die Verabreichung von 0,375 IE/kg pro Tag, aber die Dosis kann erhöht werden.

Kleinwüchsigen Mädchen mit Turner-Syndrom kann Oxandrolon (ein nicht aromatisierendes anaboles Steroid) in einer Dosis von 0,05 mg/kg pro Tag über einen Zeitraum von 3–6 Monaten verschrieben werden, um das Wachstum zu fördern, während sie gleichzeitig Wachstumshormone einnehmen.

Bei der Wahl der Art der Sexualsteroidtherapie zur Behebung des Östrogenmangels und der Medikamentendosis sollte man sich nicht am chronologischen (Pass-)Alter, sondern am biologischen Alter des Kindes orientieren. Derzeit ist es üblich, Medikamente, die natürlichen Östrogenen ähneln, nach einem zunehmenden Schema zu verwenden, wenn das Knochenalter 12 Jahre erreicht hat.

Die Anfangsdosis von Östrogenen sollte 1/4–1/8 der Dosis betragen, die zur Behandlung erwachsener Frauen verwendet wird: Estradiol in Form eines Pflasters mit 0,975 mg/Woche oder in Form eines Gels mit 0,25 mg/Tag oder konjugierte Östrogene mit 0,3 mg/Tag über einen Zeitraum von 3–6 Monaten. Wenn während der ersten 6 Monate der Einnahme von Östrogenen keine menstruationsähnlichen Blutungen auftreten, wird die Anfangsdosis des Arzneimittels um das Zweifache erhöht und nach mindestens 2 Wochen wird zusätzlich Progesteron für 10–12 Tage verschrieben. Wenn Blutungen auftreten, muss mit der Modellierung des Menstruationszyklus fortgefahren werden. Verschrieben wird Estradiol in Form eines Pflasters mit 0,1 mg/Woche oder eines Gels mit 0,5 mg/Tag oder konjugierte Östrogene in einer Dosis von 0,625 mg/Tag unter Zusatz von progesteronhaltigen Arzneimitteln (Dydrogesteron mit 10–20 mg/Tag oder mikronisiertes Progesteron (Utrogestan) mit 200–300 mg/Tag). Östrogene werden täglich kontinuierlich eingenommen, Progesteron – 10 Tage lang alle 20 Tage der Östrogeneinnahme. Vor dem Hintergrund der kontinuierlichen Östrogeneinnahme ist es möglich, alle 2 Wochen Arzneimittel einzunehmen, die ein Analogon von nativem Progesteron enthalten. Im Laufe einer 2-3-jährigen Hormonbehandlung sollte die Östrogendosis schrittweise auf die Standarddosis erhöht werden, wobei die Zunahme der Körperlänge, des Knochenalters sowie der Größe der Gebärmutter und der Brustdrüsen zu berücksichtigen ist. Die Standarddosis von Östrogenen zum Ausgleich des Mangels an östrogenen Wirkungen, der in der Regel keine negativen Folgen hat, beträgt 1,25 mg/Tag für konjugierte Östrogene, 1 mg/Tag für östradiolhaltiges Gel und 3,9 mg/Woche für Östrogenpflaster. Zweifellos haben Medikamente, die Östradiol und Progesteron (Medroxyprogesteron, Dydrogesteron) in einem festen Verhältnis enthalten, Vorteile. Die Therapie mit höheren Östrogendosen führt zu einem beschleunigten Verschluss der Epiphysenwachstumszonen und zur Entwicklung einer Mastopathie, erhöht das Risiko für Endometriumkarzinom und Brustkrebs.

Die Hauptkriterien für die Wirksamkeit der Therapie sind der Beginn des Wachstums und der Entwicklung der Brustdrüsen, das Auftreten von Genitalbehaarung, eine Zunahme des Längenwachstums und eine fortschreitende Differenzierung des Skeletts (Annäherung des biologischen Alters an das Passalter).

Chirurgische Behandlung der verzögerten Pubertät

Bei Patienten mit wachsenden Zysten und Tumoren der Hypophyse, des Hypothalamusbereichs und des dritten Ventrikels des Gehirns ist ein chirurgischer Eingriff angezeigt.

Aufgrund des erhöhten Risikos einer neoplastischen Transformation der dysgenetischen Gonaden in der Bauchhöhle sowie der hohen Häufigkeit der Feststellung von Pathologien der Eileiter und der Mesosalpinx ist bei allen Patientinnen mit XY-Gonadendysgenesie unmittelbar nach der Diagnose eine beidseitige Entfernung der Gebärmutteranhänge (zusammen mit den Eileitern) erforderlich, hauptsächlich durch eine laparoskopische Methode.

Ungefähre Dauer der Arbeitsunfähigkeit

10 bis 30 Tage bei Untersuchungen und Diagnoseverfahren im Krankenhaus. Innerhalb von 7-10 Tagen bei chirurgischen Eingriffen.

Weiteres Management

Alle Mädchen mit konstitutioneller Pubertätsverzögerung sollten in die Risikogruppe für die Entwicklung eines Knochenmineraldichtemangels aufgenommen werden und benötigen bis zum Ende der Pubertät eine dynamische Beobachtung.

Patientinnen mit verzögerter ovarieller Pubertät und hypogonadotropem Hypogonadismus benötigen bei ausbleibender Wirkung einer nicht-hormonellen Behandlung eine lebenslange Substitutionstherapie mit Sexualsteroiden (bis zur natürlichen Menopause) und eine ständige dynamische Überwachung. Um Überdosierung und unerwünschte Nebenwirkungen während der ersten 2 Behandlungsjahre zu vermeiden, ist es ratsam, alle 3 Monate eine Kontrolluntersuchung durchzuführen. Solche Taktiken ermöglichen es, psychologischen Kontakt mit den Patientinnen herzustellen und das Behandlungsschema umgehend anzupassen. In den Folgejahren ist eine Kontrolluntersuchung alle 6-12 Monate ausreichend. Bei einer langfristigen Hormonbehandlung sollte einmal jährlich eine Kontrolluntersuchung durchgeführt werden. Die Untersuchungen sollten mindestens Folgendes umfassen: Ultraschall der Genitalien, Brust- und Schilddrüsendrüsen, Kolposkopie sowie Bestimmung des FSH-, Estradiol- und Progesterongehalts im Blutplasma, je nach Indikation TSH und Thyroxin in der zweiten Phase des simulierten Menstruationszyklus. Ein Östradiolspiegel von 50–60 pmol/l gilt als Minimum, um eine Reaktion der Zielorgane sicherzustellen. Der normale Östradiolspiegel, der für die Funktion der Hauptorgane des Fortpflanzungssystems und die Aufrechterhaltung eines normalen Stoffwechsels notwendig ist, liegt zwischen 60 und 180 pmol/l. Mindestens alle zwei Jahre ist eine Beurteilung der Knochenaltersdynamik erforderlich, wenn diese hinter dem Kalenderalter zurückbleibt. Ist eine Untersuchung des Skelettsystems möglich, sollte die Untersuchung durch eine Densitometrie ergänzt werden.

Informationen für den Patienten

Es ist ratsam, Patienten im Umgang mit Medikamenten (transdermale Darreichungsformen, Wachstumshormoninjektionen) zu schulen und die Notwendigkeit einer strengen Kontrolle ihrer Einnahme aufgrund des Risikos azyklischer Gebärmutterblutungen bei Verletzung des Behandlungsschemas zu erläutern. Wenn eine Wachstumshormontherapie erforderlich ist, sollten Patienten und ihre Eltern von erfahrenem medizinischem Personal in der Verabreichungstechnik des Arzneimittels geschult werden.

Die Patientinnen sollten über die Notwendigkeit einer langfristigen (bis zu 45–55 Jahre) Hormonersatztherapie informiert werden, um den Östrogenmangel auszugleichen, der nicht nur die Gebärmutter und die Brustdrüsen, sondern auch das Gehirn, die Blutgefäße, das Herz, die Haut, das Knochengewebe usw. betrifft. Vor dem Hintergrund der Hormonersatztherapie ist eine jährliche Überwachung des Zustands der hormonabhängigen Organe erforderlich. Es ist ratsam, ein Selbstbeobachtungstagebuch zu führen, in dem Zeitpunkt des Beginns, die Dauer und die Intensität menstruationsähnlicher Blutungen festgehalten sind. Eine spontane Schwangerschaft ist nicht möglich. Trotzdem kann die Gebärmutter bei regelmäßiger Einnahme weiblicher Sexualhormone eine Größe erreichen, die die Transplantation einer künstlich befruchteten Spendereizelle ermöglicht.

Therapieunterbrechungen bei Patienten mit hypogonadotropem und hypergonadotropem Hypogonadismus sind nicht zulässig. Der Abbruch der Hormonersatztherapie oder eine Unterbrechung der Behandlung für mehr als zwei Zyklen führt zur Entwicklung eines tiefen Östrogenmangelzustands mit dem Auftreten von vegetativen Reaktionen und Stoffwechselstörungen, Hypoplasie der Brustdrüsen und Genitalien.

Vorhersage

Die Fruchtbarkeitsprognose bei Patienten mit konstitutionell verzögerter Pubertät ist günstig.

Bei hypogonadotropem Hypogonadismus und ineffektiver Therapie mit individuell ausgewählten antihomotoxischen Medikamenten oder Medikamenten, die die ZNS-Funktion verbessern, kann die Fruchtbarkeit vorübergehend durch die exogene Verabreichung von LH- und FSH-Analoga (bei sekundärem Hypogonadismus) und GnRH-Analoga in einem Kreislaufschema (bei tertiärem Hypogonadismus) wiederhergestellt werden.

Bei hypergonadotropem Hypogonadismus können nur Patientinnen mit einer adäquaten Hormonersatztherapie durch die Übertragung eines Spenderembryos in die Gebärmutterhöhle und den vollständigen Ausgleich des Gelbkörperhormonmangels schwanger werden. Das Absetzen der Medikation führt in der Regel zu einem spontanen Abort. Bei 2–5 % der Frauen mit Turner-Syndrom, die eine spontane Pubertät und Menstruation hatten, ist eine Schwangerschaft möglich, ihr Verlauf geht jedoch oft mit der Gefahr eines Schwangerschaftsabbruchs in verschiedenen Stadien der Schwangerschaft einher. Eine günstige Schwangerschaft und Geburt ist bei Patientinnen mit Turner-Syndrom selten und tritt häufiger bei Jungen auf.

Bei Patienten mit angeborenen hereditären Syndromen, die von hypogonadotropem Hypogonadismus begleitet werden, hängt die Prognose von der Aktualität und Wirksamkeit der Korrektur begleitender Erkrankungen von Organen und Systemen ab.

Bei Patienten mit hypergonadotropem Hypogonadismus ist es bei rechtzeitiger und angemessener Behandlung möglich, die Fortpflanzungsfunktion durch In-vitro-Fertilisation einer gespendeten Eizelle und Embryotransfer zu erreichen.

Patientinnen, die während ihrer reproduktiven Phase keine Hormonersatztherapie erhalten haben, leiden häufiger als der Bevölkerungsdurchschnitt an arterieller Hypertonie, Dyslipidämie, Fettleibigkeit und Osteoporose; sie haben häufiger psychosoziale Probleme. Dies gilt insbesondere für Frauen mit Turner-Syndrom.

Verhütung

Es liegen keine Daten vor, die die Existenz entwickelter Maßnahmen zur Vorbeugung einer verzögerten Pubertät bei Mädchen bestätigen. Bei zentralen Formen der Erkrankung, die durch Nährstoffmangel oder unzureichende körperliche Aktivität verursacht werden, ist es ratsam, vor Beginn der Pubertät ein Arbeits- und Ruheprogramm vor dem Hintergrund einer ausgewogenen Ernährung einzuhalten. In Familien mit konstitutionellen Formen einer verzögerten Pubertät ist eine Beobachtung durch einen Endokrinologen und Gynäkologen ab der Kindheit erforderlich. Es gibt keine Prävention für Gonaden- und Hodendysgenesie.