C1-Inhibitor-Mangel.

Ein Mangel an Chlorid-Inhibitoren (C1I) führt zur Entwicklung eines charakteristischen klinischen Syndroms – des hereditären Angioödems (HAE). Die wichtigste klinische Manifestation des hereditären Angioödems ist ein wiederkehrendes Ödem, das lebensbedrohlich sein kann, wenn es sich an lebenswichtigen Stellen entwickelt.

Pathogenese des Cl-Inhibitor-Mangels

Der Mangel wird durch eine Mutation im Gen für Cl-Inhibitor verursacht, eine Serinprotease, die die Komplementkomponenten C1r und Cls sowie das Kallikrein-Kinin-System inaktiviert und die Faktoren XI und XII der Gerinnungskaskade aktiviert. Obwohl C1-Inhibitor kein signifikanter Plasmininhibitor ist, wird er von Plasmin verbraucht, und in seiner Abwesenheit ist die Plasminaktivierung einer der wichtigsten Auslöser für Ödemepisoden. Die Hauptursache für die erhöhte Gefäßpermeabilität bei HAE ist ein Überschuss an Bradykinin, der eine Folge der übermäßigen Proteolyse von hochmolekularem Kininogen durch Kallikrein ist.

Der angeborene C1I-Mangel ist eine autosomal-dominante Erkrankung mit gleichmäßiger ethnischer und geschlechtlicher Verteilung und der häufigste aller Komplementdefekte. Bei Patienten mit hereditärem Angioödem werden drei Haupttypen von Defekten unterschieden: In 85 % der Fälle liegt aufgrund einer gestörten Transkription eine Verminderung oder ein Fehlen des Cl-Inhibitors vor; bei Vorliegen einer Missense-Mutation im aktiven Zentrum kann die Cl-Inhibitor-Konzentration normal oder sogar erhöht sein, das Protein ist jedoch funktionslos. HAE Typ III wird durch das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen Cl-Inhibitor verursacht.

Symptome eines Cl-Inhibitor-Mangels

Anzeichen der Krankheit bei Patienten mit hereditärem Angioödem werden hauptsächlich in den ersten Lebensjahren beobachtet. In den meisten in der Literatur beschriebenen Fällen trat die Krankheit vor dem 18. Lebensjahr auf, obwohl es Fälle gibt, in denen die Krankheit erstmals im Alter von 52 Jahren entdeckt wurde. Klinisch ist das hereditäre Angioödem durch Ödeme verschiedener Körperteile gekennzeichnet. Das Ödem tritt rasch auf, erreicht innerhalb von 1–2 Tagen ein Maximum und verschwindet nach 3–4 Tagen von selbst. Ödeme werden normalerweise nicht von Ausschlag, Juckreiz, Verfärbung der Haut oder Schmerzsymptomen begleitet. Allerdings können Ödeme der Darmwand sich als starke Bauchschmerzen äußern. In dieser Hinsicht sind Patienten mit dieser Art von Manifestationen eines hereditären Angioödems häufig Gegenstand chirurgischer Eingriffe. Bei manchen Patienten sind Appetitlosigkeit, Erbrechen und Bauchkrämpfe die einzigen klinischen Manifestationen eines hereditären Angioödems, ohne dass ein subkutanes Ödem auftritt. Ein Ödem des Kehlkopfes ist oft tödlich, insbesondere bei kleinen Kindern. Die Faktoren, die Ödeme auslösen, sind nicht definiert, obwohl Patienten Anfälle oft mit Stress, leichten Traumata und meist mit Ödemen der Extremitäten in Verbindung bringen. Ödeme im Gesicht und in den Atemwegen können nach Zahnextraktionen oder Mandeloperationen auftreten.

Diagnose eines Cl-Inhibitor-Mangels

Der normale Cl-I-Spiegel beträgt 0,15–0,33 g/l für Erwachsene und 0,11–0,22 g/l für Kinder. Die funktionelle Aktivität von Cl-I bei Kindern im ersten Lebensjahr beträgt 47–85 % derjenigen von Erwachsenen. Ein Abfall der C1I-Konzentration oder eine signifikante Abnahme der funktionellen C1I-Aktivität ist diagnostisch. Während eines akuten Anfalls eines hereditären Angioödems kommt es zu einem signifikanten Abfall der hämolytischen Titer von C4 und C2, und im Gegensatz zu Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und anderen Immunkomplexerkrankungen bleibt der C3-Spiegel normal. Aufgrund des autosomal-dominanten Erbgangs haben Patienten mit hereditärem Angioödem häufig eine positive Familienanamnese.

Behandlung von Cl-Inhibitor-Mangel

Zur Behandlung des hereditären Angioödems wurden verschiedene Arzneimittel vorgeschlagen. Sie lassen sich in folgende Gruppen einteilen:

Androgene. 1960 wurde erstmals gezeigt, dass Methyltestosteron eine bemerkenswerte prophylaktische Wirkung auf die Schwere und Häufigkeit von HAE-Attacken hat. 1963 wurde Danazol, ein synthetisches Analogon von Methinyltestosteron, hergestellt. Die primären pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels sind die Hemmung von Gonadotropin, die Unterdrückung der Sexualhormonsynthese und die kompetitive Bindung an Progesteron- und Androgenrezeptoren. Danazol wird zur Behandlung von Endometriose, Gynäkomastie, erhöhtem Blutverlust im Zusammenhang mit der Menstruation, Hämophilie A und B zur Verringerung von Blutungen sowie bei idiopathischer Thrombozytopenie eingesetzt, wo das Arzneimittel die Thrombozytenzahl erhöhen kann. Es wurde gezeigt, dass Danazol die Cl-I-Konzentrationen bei den meisten Patienten mit hereditärem Angioödem erhöht. Obwohl Danazol zu den am häufigsten verwendeten Wirkstoffen in der prophylaktischen Therapie des hereditären Angioödems gehört, ist sein Wirkmechanismus unbekannt. Leider treten bei längerer prophylaktischer Anwendung die für Androgen-Medikamente typischen Nebenwirkungen auf. Es besteht eine Tendenz zu Fettleibigkeit, Amenorrhoe, verminderter Libido, erhöhten Aminotransferasen und Cholesterinwerten, Muskelkrämpfen, Myalgie, erhöhter Müdigkeit und Kopfschmerzen. Die Anwendung des Arzneimittels bei Kindern und Schwangeren ist besonders eingeschränkt.

Antifibrinolytika. Schwedische Ärzte beschrieben erstmals den erfolgreichen Einsatz von Antifibrinolytika bei hereditärem Angioödem. Alpha-Aminocapronsäure, ein Plasmininhibitor, und Tranexamsäure können mit teilweisem Erfolg zur Vorbeugung hereditärer Angioödem-Anfälle eingesetzt werden, insbesondere wenn Danazol nicht angewendet werden kann. Bei akuten Anfällen eines hereditären Angioödems ist die Therapie mit diesen Medikamenten wirkungslos. Alpha-Aminocapronsäure hat folgende Nebenwirkungen: Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Myositis und Thromboseneigung.

Transfusionen von Frischplasma und gereinigtem Cl-I. Bei einem hereditären Angioödem reduziert die Transfusion von gefrorenem Frischplasma in der Regel die Ödemintensität innerhalb weniger Minuten. Cl-I-haltiges Frischplasma enthält jedoch auch alle anderen Komplementkomponenten, deren Anwesenheit im transfundierten Präparat den Zustand des Patienten verschlechtern kann. Darüber hinaus ist gefrorenes Frischplasma eine mögliche Quelle für Virusinfektionen wie HIV, Hepatitis B und C. In den letzten Jahren wurde Cl-I-Kryopräzipitat in vielen Ländern erfolgreich eingesetzt. Cl-I ist in jeder Hinsicht ein ideales Medikament für Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Ödemen der oberen Atemwege sowie für Patienten, bei denen die Anwendung von Danazol nicht zu einem Anstieg der Cl-I-Konzentrationen führt oder kontraindiziert ist.

Zusammenfassend ist ein dreiphasiger Ansatz zur Behandlung des hereditären Angioödems zu berücksichtigen: eine langfristige prophylaktische Therapie, eine kurzfristige prophylaktische Therapie vor geplanten Eingriffen und eine Therapie bei akuten Anfällen eines hereditären Angioödems. Derzeit erfolgt die langfristige prophylaktische Therapie mit Androgenen und Antifibrinolytika. Die kurzfristige prophylaktische Therapie, vor allem bei Patienten mit hereditärem Angioödem, die sich zahnärztlichen und chirurgischen Eingriffen unterziehen, sowie die Therapie lebensbedrohlicher Ödeme erfolgt mit gefrorenem Frischplasma und, falls verfügbar, C1-I-Kryokonzentrat.

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