Chronische Hepatitis B: Behandlung

Der Patient sollte auf Ansteckungsgefahr untersucht werden. Dies ist besonders wichtig, wenn er HBeAg-positiv ist. Familie und Sexualpartner des Patienten sollten separat auf das Vorhandensein von HBsAg und Anti-HBc untersucht werden. Bei negativen Testergebnissen wird eine Impfung gegen Hepatitis B empfohlen.

Bettruhe ist nicht erforderlich. Körperliche Aktivität sollte dosiert sein. Normale Ernährung. Alkoholkonsum sollte vermieden werden, da er die Prognose für HBsAg-Träger verbessert. 1–2 Gläser Wein oder Bier pro Tag sind jedoch akzeptabel, sofern dies zum Lebensstil des Patienten gehört.

Die meisten Patienten mit chronischer Hepatitis B führen ein normales Leben. Um eine „Flucht in die Krankheit“ zu verhindern, ist psychologische Unterstützung notwendig.

Es ist notwendig, die Ansteckungsgefahr des Patienten, die Schwere der Symptome oder das Vorliegen eines Leberversagens zu ermitteln. Eine Leberbiopsie geht in der Regel dem Therapiebeginn voraus. Das Vorliegen einer schweren chronischen Hepatitis mit Leberzirrhose erfordert offensichtlich eine dringende Behandlung. Der Umgang mit Patienten mit hoher Ansteckungsgefahr in der Replikationsphase und Patienten mit geringer Ansteckungsgefahr in der Integrationsphase des Virus ist unterschiedlich.

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HBeAg- und HBV-DNA-positive Patienten

Die Behandlung der chronischen Virushepatitis B zielt darauf ab, die Ansteckungsgefahr zu unterdrücken, das Virus zu zerstören und die Entwicklung einer Leberzirrhose und möglicherweise eines hepatozellulären Karzinoms zu verhindern. Keine Behandlungsmethode befreit den Patienten vom Virus, jedoch kann eine erfolgreiche antivirale Therapie den Schweregrad des Prozesses und die daraus resultierende Nekrose der Hepatozyten reduzieren.

Interferon-a

Der Einsatz von Interferon-α (IFN-α), sowohl lymphoblastoid als auch rekombinant, sollte erwogen werden. Interferon verbessert die Expression von HLA-Klasse-I-Proteinen und kann die Aktivität von Interleukin-2 (IL-2) erhöhen und so erkrankte Hepatozyten zerstören.

Interferon in der Behandlung von HBeAg-positiven Patienten: eine Metaanalyse (15 Studien)

	Verschwinden, %
	HBsAg	HBeAg
Bei der Behandlung von IFN	7.8	33
Spontan	1.8	12

Interferon-a wird nur bei Patienten mit replizierendem HBV angewendet, was durch positive Tests auf HBeAg und HBV-DNA und gegebenenfalls HBeAg in Hepatozyten festgestellt wird.

Das US-amerikanische Behandlungsschema sieht die subkutane Verabreichung von 5 Millionen IE täglich oder 10 Millionen IE dreimal wöchentlich über 16 Wochen vor. Diese Dosen sind höher als die in Europa verwendeten und verursachen viele Nebenwirkungen, weshalb die Häufigkeit von Behandlungsunterbrechungen hoch ist. Eine Verlängerung der Behandlungsdauer oder die Verwendung höherer Dosen des Arzneimittels hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Behandlung.

Frühe systemische Nebenwirkungen sind in der Regel vorübergehend, treten innerhalb der ersten Behandlungswoche, 4–8 Stunden nach der Injektion, auf und werden durch Paracetamol gelindert. Spätkomplikationen in Form von psychischen Störungen, insbesondere vor dem Hintergrund einer vorbestehenden psychischen Erkrankung, sind eine Indikation für den Abbruch der Interferonbehandlung. Psychische Störungen in der Anamnese sind eine Kontraindikation für die Gabe von Interferon. Autoimmunveränderungen entwickeln sich 4–6 Monate nach Behandlungsbeginn und umfassen das Auftreten von antinukleären, antimitochondrialen und antithyroidalen Antikörpern. Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Schilddrüsenmikrosomen vor Behandlungsbeginn ist eine Kontraindikation für die Gabe von Interferon. Auch eine bakterielle Infektion ist möglich, insbesondere bei Leberzirrhose.

Eine positive Reaktion ist durch das Verschwinden von HBeAg und HBV-DNA sowie einen vorübergehenden Anstieg der Serum-Transaminase-Aktivität etwa in der 8. Woche aufgrund der Lyse infizierter Hepatozyten gekennzeichnet. Die Leberbiopsie zeigt eine Abnahme der Entzündung und der hepatozellulären Nekrose. Replikative Formen von HBV verschwinden aus der Leber. Anti-HBe tritt nach etwa 6 Monaten auf. HBsAg verschwindet nur bei 5–10 % der Patienten, üblicherweise wenn die Behandlung sehr früh im Krankheitsverlauf begonnen wird. Die Elimination von HBsAg kann viele Monate dauern.

Nebenwirkungen von Interferon

Früh

• Grippeähnliches Syndrom
• Myalgien, meist vorübergehend
• Kopfschmerzen
• Brechreiz

Spät

• Schwäche
• Myalgie
• Reizbarkeit
• Angst und Depression
• Gewichtsverlust
• Durchfall
• Alopezie
• Myelosuppression
• Bakterielle Infektionen
• Die Entstehung von Autoimmun-Antikörpern
• Neuropathie des Tractus opticus
• Verschlimmerung des Lichen ruber planus

Die Wirksamkeit der Interferonbehandlung ist unbestritten. Laut einer Metaanalyse von 15 kontrollierten Studien zur Interferonwirksamkeit weisen HBeAg-positive Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen eine viermal höhere HBsAg-Verlustrate und eine dreimal höhere HBeAg-Verlustrate auf.

Patienten mit dekompensierter Zirrhose leiden unter Nebenwirkungen, insbesondere Infektionen, die ein Absetzen der Interferonbehandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich machen. In der Kindergruppe A können selbst niedrige Dosen (z. B. 1 Million Einheiten dreimal wöchentlich) von Interferon-a, die in geteilten Dosen verabreicht werden, wirksam sein. In den Gruppen B oder C sind die Ergebnisse jedoch schlecht und es treten viele Nebenwirkungen auf.

Die Wirksamkeit der Interferon-a-Behandlung zeigte sich in einer langfristigen Remission der Lebererkrankung bei 8 von 15 Patienten mit chronischer HBV-Infektion und Glomerulonephritis. Eine Besserung tritt in der Regel im Verlauf der Nierenerkrankung ein.

Diese Ergebnisse wurden bei erwachsenen Patienten weißer Abstammung mit gutem Allgemeinzustand und kompensierter Lebererkrankung erzielt. Weniger günstige Ergebnisse wurden bei Patienten chinesischer Abstammung erzielt. Bei 25 % der Patienten kam es nach einer mit Interferon erreichten Remission zu Exazerbationen. Nur bei 17 % der Patienten, bei denen HBeAg verschwand, war HBV-DNA nicht mehr nachweisbar.

Interferon kann bei Kindern wirksam sein. Eine Gesamtdosis von 7,5 Millionen E/m2, dreimal wöchentlich über sechs Monate ^{verabreicht, führte zu einer Serokonversion von 30 % von HBeAg zu Anti-HBe.}

Die geringe Erfolgsquote, verbunden mit den hohen Behandlungskosten und Nebenwirkungen, erschwert die Auswahl von Patienten für eine Interferonbehandlung. Sie ist für medizinisches Personal (Chirurgen, Zahnärzte, Krankenpflegepersonal, Medizinstudenten, Labortechniker) und Personen mit häufig wechselnden Sexualpartnern geeignet. Die größte Wirksamkeit der Behandlung wird bei Personen beobachtet, die eine akute Virushepatitis hatten, eine hohe ALT-Aktivität und eine niedrige Virämie aufweisen.

Nukleosidanaloga

Derzeit wird die Wirksamkeit von Nukleosidanaloga bei der Behandlung chronischer HBV-Infektionen untersucht. Adeninarabinosid-5-monophosphat (ARA-AMP) ist ein synthetisches Purinnukleosid mit antiviraler Wirkung gegen HBV. Frühe Beobachtungen bestätigten diese Wirkung, weitere Studien wurden jedoch aufgrund der während der Behandlung beobachteten Neurotoxizität (Myalgie, periphere Neuropathie) nicht durchgeführt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass durch die Behandlung mit ARA-AMP bei 37 % der Patienten mit chronischer HBV-Infektion HBV-DNA aus dem Blut verschwindet, ein vollständiges und anhaltendes Ansprechen jedoch nur bei geringer HBV-Replikation erreicht wird. Myalgie war bei 47 % der Patienten der Grund für den Behandlungsabbruch.

Nukleosidanaloga besitzen keine intrinsische Aktivität gegen HBV und werden durch zelleigene Enzyme aktiviert. Diese Enzyme sind hochspezifisch für jede Wirtsspezies (Mensch oder Tier), jeden Zelltyp und jedes Stadium des Zellzyklus. Dies erschwert den Vergleich von Daten aus experimentellen Studien, beispielsweise an mit Hepadnaviren infizierten Tierzellkulturen, mit Daten aus Humanstudien. Speziesspezifische Unterschiede können auch zu unterschiedlicher Toxizität dieser Verbindungen führen.

Zu den neuen oralen Nukleosidanaloga gehören Fialuridin, Lamivudin und Famciclovir. Das Toxizitätsprofil wird durch ihre Affinität zu mitochondrialer und nukleärer DNA bestimmt. Überwiegt die Affinität zu nukleärer DNA, tritt die Toxizität innerhalb weniger Wochen auf. Überwiegt hingegen die Affinität zu mitochondrialer DNA, treten Toxizitätssymptome erst nach mehreren Monaten der Behandlung auf. Dies lässt sich durch die große funktionelle Reserve der Mitochondrien und die hohe Anzahl an DNA-Kopien pro Mitochondrium erklären. Schwere Manifestationen des toxischen Syndroms umfassen Myopathie, Neuropathie, Pankreatitis, Leberfunktionsstörungen und Laktatazidose.

Eine vorläufige Studie zeigte gute Ergebnisse mit der Behandlung mit Fialuridin, mit einer signifikanten Reduktion der HBV-DNA-Werte. Die Langzeitstudie wurde jedoch aufgrund der Entwicklung schwerer mitochondrialer Toxizität und tödlicher Folgen bei Freiwilligen zu Recht abgebrochen.

Lamivudin hemmt die reverse Transkriptase, die für die Transkription des HBV-RNA-Prägenoms in HBV-DNA notwendig ist. Eine Behandlung mit 100–300 mg/Tag über 12 Wochen zeigt ermutigende Ergebnisse. HBV-DNA verschwindet. Kontrollierte Studien laufen derzeit. Besonderes Augenmerk sollte auf eine mögliche mitochondriale Toxizität gelegt werden. Das Absetzen des Arzneimittels kann mit einer Verschlimmerung der Hepatitis einhergehen.

Lamivudin und Famciclovir wurden verwendet, um eine erneute Infektion nach einer Transplantation bei HBV-DNA-positiven Patienten mit Leberzirrhose zu verhindern.

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Kortikosteroide

Kortikosteroide verstärken die Virusreplikation, und nach ihrem Absetzen kommt es zu einem „Immunrebound“ in Form einer Abnahme der HBV-DNA-Konzentration. Nach der Kortikosteroidtherapie wird eine vollständige Interferontherapie verordnet. Schwerkranken Patienten wird diese Therapie jedoch nicht verschrieben, da eine verstärkte Immunantwort zu Leberzellversagen führen kann. Eine kontrollierte Studie, die eine Interferon-Monotherapie mit einer Prednisolon-Therapie mit anschließender Interferon-Gabe verglich, zeigte keine Vorteile der Kombinationstherapie. Bei Patienten mit einer initialen Serum-Transaminase-Aktivität von unter 100 IE/l verbesserte die zusätzliche Gabe von Prednisolon jedoch die Behandlungsergebnisse.

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HBV-Mutationen

Spezifische Mutationen im Kernprotein beeinträchtigen die T-Zell-Funktion in späteren Stadien einer chronischen HBV-Infektion und können die Wirksamkeit der Interferonbehandlung verringern. Diese Mutationen entwickeln sich im Krankheitsverlauf und beeinträchtigen die Fähigkeit des Immunsystems, den Wirt zu erkennen. Einige Studien fanden widersprüchliche Zusammenhänge zwischen Mutationen und einer schwachen Interferonreaktion, die durch andere Studien nicht bestätigt wurden. Das Auftreten von Prä-Core-Mutanten während der Therapie deutet in der Regel auf ein Versagen der Virusausrottung hin, Veränderungen in der Kernregion haben jedoch keinen Einfluss auf den Gesamtverlauf der Erkrankung. Prä-Core-Mutanten können nach einer Lebertransplantation schwere Rückfälle der HBV-Infektion verursachen.

Faktoren, die das Ansprechen von Patienten mit chronischer Hepatitis B auf eine antivirale Therapie bestimmen

• Günstig
  • Weibliches Geschlecht
  • Heterosexualität
  • Therapietreue
  • Kurze Infektionsgeschichte
  • Hohe Serum-Transaminase-Aktivität
  • Vorhandensein histologischer Aktivitätszeichen
  • Niedrige HBV-DNA-Werte
• Ungünstig
  • Homosexualität
  • HIV-Infektion
  • Langjährige Infektion
  • Östlicher Ursprung

Bei einer 3- bis 7-jährigen Nachuntersuchung von 23 Patienten, die auf die Interferonbehandlung ansprachen, wurde bei 3 ein Rückfall festgestellt, während 20 HBeAg-negativ und asymptomatisch blieben und 13 HBsAg-negativ wurden.

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HBeAg- und HBV-DNA-negative Patienten

Diese Patienten zeichnen sich durch ein höheres Alter und ein fortgeschrittenes Stadium der Lebererkrankung aus. Für diese Patientengruppe gibt es keine spezifische Behandlung; sie ist hauptsächlich symptomatisch und umfasst eine breite Palette bekannter Wirkstoffe. Ursodeoxycholsäure, eine sichere, ungiftige hydrophile Gallensäure, reduziert die Wirkung toxischer Gallensäuren bei Patienten mit Leberzellschäden. In einer Tagesdosis von 500 mg reduziert sie die Aktivität der Serumtransaminasen bei Patienten mit chronischer Hepatitis. In einigen Fällen werden Anti-HBe-Antikörper nachgewiesen, jedoch in Gegenwart von HBV-DNA im Serum.

Screening von Patienten auf hepatozelluläres Karzinom

HBsAg-positive Patienten mit chronischer Hepatitis oder Leberzirrhose, insbesondere Männer über 45 Jahre, sollten sich regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen zur Früherkennung eines hepatozellulären Karzinoms unterziehen, wenn eine Leberresektion möglich ist. Serum-Alpha-Fetoprotein- und Ultraschalluntersuchungen werden alle 6 Monate durchgeführt.