Chronische Hepatitis B: Pathogenese

Das Hepatitis-B-Virus selbst ist in Bezug auf die Hepatozyten nicht zytopathogen. Die Entwicklung der Krankheit hängt von Veränderungen in der Virusreplikationsphase, der Art und Schwere der Immunantwort, der Schwere der Autoimmunmechanismen, der Aktivierung des Bindegewebes in der Leber und den Prozessen der Aktivierung der Lipidperoxidation ab.

1. Veränderungen in Hepatozyten, die während der Phase der Virusreplikation auftreten

Nachdem das Hepatitis-B-Virus in die Blutbahn gelangt ist, dringt es mit Hilfe der Proteine Prä-Sl und S2 in die Hepatozyten ein, wo die Phase der Virusreplikation stattfindet, d. h. in den Hepatozyten werden zahlreiche neue Viruspartikel produziert.

Während der viralen Replikationsphase verändern sich die Hepatozyten, und in einigen Fällen treten „mutierte Hepatozyten“ auf, d. h. sowohl virale als auch virusinduzierte Neoantigene erscheinen auf der Oberfläche der Hepatozyten.

Als Reaktion darauf entwickelt sich eine körpereigene Immunreaktion mit Schädigung der Hepatozyten, die die Form der chronischen Hepatitis bestimmt.

2. Art und Schwere der körpereigenen Immunreaktion

Bei chronischer Hepatitis viraler Ätiologie entwickeln sich Immunreaktionen, deren Ausprägungsgrad weitgehend von den genetischen Eigenschaften der Immunantwort sowie von den Eigenschaften des HLA-Systems abhängt; insbesondere das Vorhandensein von HLA B ₈ prädisponiert für eine stärkere Immunantwort.

In der Hepatologie wird die Frage nach dem wichtigsten viralen Antigen, das auf der Hepatozytenmembran exprimiert wird und als Ziel für zytotoxische Effektor-T-Lymphozyten dient, seit langem diskutiert. Jedes Hepatitis-B-Virus-Antigen kann für diese Rolle in Frage kommen. Lange Zeit galt HBsAg als ein solches Antigen.

Derzeit wird HBcAg als Hauptziel der Immunaggression bei chronischer Virushepatitis angesehen, gegen das die T-Lymphozyten-Zytotoxizität und die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität gerichtet sind. Daneben spielt das zweite Antigen HBeAg, das eigentlich eine Unterkomponente von HBcAg ist, eine große Rolle.

Der wichtigste Typ der immunpathologischen Reaktion, der sich in Bezug auf Hepatozyten entwickelt, ist die Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ (DTH) gegenüber HBeAg, HBcAg.

Die Entwicklung der einen oder anderen Variante einer chronischen Hepatitis hängt vom Schweregrad der DTH sowie vom Anteil der an dieser Reaktion beteiligten T-Lymphozyten-Subpopulationen ab.

Chronisch persistierende Hepatitis (CPH) ist durch eine schwache Immunantwort des Körpers auf Antigene des Hepatitis-B-Virus gekennzeichnet. Bei CPH kommt es zu einer gewissen Abnahme der Funktion von T-Helfern, einem Erhalt der Funktion von T-Suppressoren, einer geringen Sensibilisierung der Immunozyten gegen virale Antigene und Leberlipoprotein, einer Hypofunktion von T-Killern und einer normalen Funktion natürlicher Killer (NK). In diesem Fall werden Bedingungen für die Persistenz des Hepatitis-B-Virus geschaffen (unzureichende Bildung antiviraler Antikörper), es gibt keine ausgeprägten Autoimmunprozesse (geringe und vorübergehende Sensibilisierung gegen spezifisches Leberlipoprotein, erhaltene Funktion von T-Suppressoren), es gibt kein ausgeprägtes Zytolysesyndrom (die Funktion von T-Killern und NK ist nicht erhöht).

Bei chronisch aktiver Hepatitis B (CAH) kommt es zu einer verminderten Funktion von T-Suppressoren, einer hohen Sensibilisierung der T-Lymphozyten gegenüber viralen Antigenen und leberspezifischem Lipoprotein, einer erhöhten Antikörperproduktion und einer erhöhten Funktion von T-Killern und NK. Diese Umstände schaffen die Voraussetzungen für die Entwicklung eines aktiven immun-entzündlichen Prozesses in der Leber, einem ausgeprägten Zytolysesyndrom. Bei CAH mit hoher Aktivität ist die Immunantwort angespannt, der RHT sehr ausgeprägt und es entwickelt sich eine signifikante Nekrose des Lebergewebes.

Dabei kommt es zu einer ausgeprägten zellulären Makrophagenreaktion, die auf eine verstärkte Resorption nekrotischer Hepatozyten abzielt. Eine vollständige Eliminierung des Virus erfolgt jedoch nicht.

Bei CAH mit hoher Aktivität entwickeln sich zudem umfangreiche Immunkomplexreaktionen: Vaskulitis (Venulitis, Kapillaritis, Arteriolitis, Arteriitis). Diese Vaskulitis entwickelt sich in verschiedenen Organen und Geweben aufgrund der extrahepatischen Replikation des Hepatitis-B-Virus und der Schädigung der Blutgefäße durch Immunkomplexe. Diese Reaktionen spiegeln sich in der Entwicklung von Arthritis, Polymyositis, Sjögren-Syndrom, Myokarditis und fibrosierender Alveolitis bei CAH wider.

So führt die pathologische Immunantwort bei CAH-B zu einer Schädigung der Hepatozyten (ausgeprägtes Zytolysesyndrom), zur HBV-Mutation (d. h. zur Entstehung eines mutierten Virus, das nicht eliminiert werden kann und daher die Zerstörung der Hepatozyten unterstützt) und zur Entwicklung einer Immunkomplexpathologie, die extrahepatische Manifestationen von CAH-B verursacht.

3. Expression von Autoimmunmechanismen

Autoimmunreaktionen haben die größte pathologische Bedeutung bei der chronischen Autoimmunhepatitis, spielen aber auch bei der chronischen Virushepatitis B eine große Rolle.

Auslöser für die Entwicklung von Autoimmunmechanismen ist ein Mangel an T-Suppressor-Aktivität, der angeboren (häufiger) oder erworben sein kann. Ein Mangel an T-Suppressor-Aktivität kommt besonders häufig bei HIABg vor.

Bei CAH-B ist die Entwicklung von Autoimmunreaktionen auf leberspezifisches Lipoprotein (LSP) und Lebermembranantigene von größter Bedeutung. Leberspezifisches Lipoprotein wurde erstmals 1971 von Meyer und Buschenfeld isoliert.

LSP ist ein heterogenes Material aus Hepatozytenmembranen, das 7–8 antigene Determinanten enthält, von denen einige leberspezifisch, andere unspezifisch sind. Normalerweise ist LSP für Lymphozyten nicht zugänglich, wird aber während der Zytolyse zugänglich. Antikörper gegen LSP lösen eine Autoimmunreaktion mit der Entwicklung einer antikörperabhängigen zellulären Zytolyse von Hepatozyten aus.

Bei chronischen viralen Lebererkrankungen liegt die Häufigkeit einer Sensibilisierung gegenüber LSP im Bereich von 48–97 %.

Andere Antikörper (Antinukleäre Antikörper, Antikörper gegen glatte Muskulatur, Mitochondrien) kommen bei CAH-B seltener vor; sie spielen bei CAH autoimmuner Natur eine wichtige Rolle.

Bei CAH-B nehmen T-Lymphozyten, die gegen virale Antigene sensibilisiert sind, durch das Virus mit spezifischen antigenen LSP-Determinanten modifizierte Hepatozyten als fremd wahr. Neben der immunologischen T-Zell-Zytolyse der Hepatozyten entwickelt sich eine Autosensibilisierung gegen LSP, die den Entzündungsprozess in der Leber aufrechterhält.

4. Aktivierung des Bindegewebes in der Leber

Bei chronischer Hepatitis wird das Bindegewebe in der Leber aktiviert. Der Grund für die Aktivierung ist unklar, es wird jedoch angenommen, dass sie durch den Tod von Hepatozyten, dem Leberparenchym, verursacht wird.

Aktiviertes Bindegewebe hat eine schädigende Wirkung auf intakte Hepatozyten, was zur Entwicklung einer schrittweisen Nekrose und zum Fortschreiten einer aktiven Hepatitis beiträgt.

5. Aktivierung von Lipidperoxidationsprozessen

Bei chronischer Hepatitis B, insbesondere bei chronischer Autoimmunhepatitis, ist die Lipidperoxidation (LPO) deutlich aktiviert.

Durch die Aktivierung von LPO entstehen freie Radikale und Peroxide, die die Prozesse der Fibrosebildung in der Leber stimulieren und die Zytolyse von Hepatozyten fördern.

Die Pathogenese extrahepatischer Manifestationen der chronischen Hepatitis B ist wie folgt:

• Replikation des Hepatitis-B-Virus nicht nur in Hepatozyten, sondern auch in peripheren mononukleären Zellen, Pankreaszellen, Endothel, Leukozyten und anderen Geweben;
• Mikrothrombose verschiedener Lokalisationen, die sich als Folge der Zirkulation von Immunkomplexen entwickelt;
• Der HBsAg-Anti-HBs-Immunkomplex ist von größter Bedeutung, da er der größte ist. Der HBeAg-Anti-HBe-Immunkomplex und andere sind kleiner und haben daher eine weniger schädliche Wirkung.
• direkte hemmende Wirkung von HBV auf die Funktion einiger Organe und Systeme.

Mechanismen der Chronisierung

Der Krankheitsverlauf hängt von der anhaltenden Virusreplikation in der Leber und dem Zustand des Patienten (insbesondere des Immunsystems) ab. Das Virus hat keinen direkten zytopathischen Effekt, und die Lyse infizierter Hepatozyten wird durch die Immunantwort des Wirts bestimmt. Die Viruspersistenz kann auf einen spezifischen T-Zell-Defekt zurückzuführen sein, der die Erkennung von HBV-Antigenen verhindert.

Patienten mit chronischer Hepatitis weisen eine unzureichende zelluläre Immunantwort auf das Virus auf. Ist die Antwort zu schwach, kommt es zu geringen oder gar keinen Leberschäden, und das Virus vermehrt sich trotz normaler Leberfunktion weiter. Solche Patienten sind in der Regel gesunde Träger. Sie weisen signifikante Mengen an HBsAg in der Leber auf, ohne dass eine hepatozelluläre Nekrose auftritt. Patienten mit einer ausgeprägteren zellulären Immunantwort entwickeln eine hepatozelluläre Nekrose, die jedoch nicht ausreicht, um das Virus zu eliminieren, was zu einer chronischen Hepatitis führt.

Die Beeinträchtigung der humoralen und zellulären Immunität bestimmt somit den Verlauf einer Hepatitis B. Liegt ein Defekt im Hintergrund der laufenden Virusreplikation vor, entwickelt sich ein chronischer Trägerzustand mit oder ohne chronische Hepatitis. Dies ist besonders wichtig für Patienten mit Leukämie, Nierenversagen oder Organtransplantationen sowie für Patienten unter immunsuppressiver Therapie, Homosexuelle mit AIDS und Neugeborene.

Das Versagen der Lyse virusinfizierter Hepatozyten lässt sich durch verschiedene Mechanismen erklären. Mögliche Ursachen sind eine verstärkte Suppressor-(regulatorische) T-Zell-Funktion, ein Defekt zytotoxischer (Killer-)Lymphozyten oder das Vorhandensein blockierender Antikörper auf der Zellmembran. Bei Neugeborenen kann die Infektion auf mütterliches, intrauterines Anti-HBc zurückzuführen sein, das im Mutterleib gebildet wird und die Expression des viralen nukleären Antigens auf der Hepatozytenmembran blockiert.

Bei manchen Patienten, die im Erwachsenenalter eine chronische Hepatitis B entwickeln, ist die Fähigkeit zur Produktion von Interferonen (IFN) vermindert, wodurch die Expression von HLA-Klasse-I-Antigenen auf der Hepatozytenmembran gestört wird.

Ein IFN-a-Mangel konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Virale Antikörper auf der Hepatozytenmembran können HBc, HBe oder HBs sein.

Eine Beteiligung von Zytokinen ist möglich. IFN-α, Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) werden während einer aktiven HBV-Infektion lokal in der Leber produziert. Dies kann jedoch lediglich eine unspezifische Folge einer Entzündung sein.

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