Chronische Hepatitis C: Ursachen

Der Erreger der chronischen Hepatitis C – das Hepatitis-C-Virus (HCV) – ist ein kleines Virus mit einer Größe von 30–38 nm, das eine Hülle und einen inneren Teil – den Kern – besitzt. Die Hülle enthält die Glykoproteine E1 und E2 sowie NS1. Der innere Teil enthält das Virusgenom – eine lange einzelsträngige lineare RNA und das C-Antigen-Protein (C-Core-Protein).

Das Virusgenom enthält Regionen, die die Synthese struktureller und nichtstruktureller Proteine kodieren. Zu den Strukturproteinen gehören das C-Protein des Kerns sowie die Membranglykoproteine E1 und E2. Zu den Nichtstrukturproteinen zählen Enzyme, die an der Virusreplikation beteiligt sind, die RNA-abhängige RNA-Polymerase, die Proteine NS2 und NS4 sowie die NS3-Helikase (Metalloproteinase). Die Schlüsselrolle bei der Replikation des C-Virus spielt die NS3-Proteinase – ein Enzym, das die letzte Phase der Synthese des viralen Polyproteins katalysiert. Gegen jedes der Struktur- und Nichtstrukturproteine werden im Blut zirkulierende Antikörper produziert. Diese Antikörper haben keine virusneutralisierenden Eigenschaften.

Es gibt 6 Genotypen des Hepatitis C-Virus, deren Klassifizierung auf der Analyse der 5'-terminalen Region der nichtstrukturellen Region NS5 basiert (Genotypen la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

In Nordafrika sind 4 Genotypen verbreitet, in Nord- und Südostasien und im Fernen Osten – 1, 2, 6, in den USA – 1.

Weltweit gibt es über 500.000.000 Hepatitis-C-Virusträger. Genotyp 1b ist mit einem schwereren Krankheitsverlauf, höheren HCV-RNA-Serumspiegeln, einem schlechteren Ansprechen auf antivirale Therapie und einer höheren Wahrscheinlichkeit eines schweren Hepatitis-C-Rückfalls nach Lebertransplantation verbunden. Genotyp 4 ist mit einem schlechten Ansprechen auf die Interferontherapie verbunden.

Eine chronische HCV-Infektion beginnt normalerweise in einer milden Form, aber bei 50 % der Patienten schreitet die Krankheit über 10 Jahre fort, bei 10–20 % entwickelt sich eine Leberzirrhose, seltener Leberkrebs.

Das Hepatitis-C-Virus ist ein RNA-Virus. Serummarker des Hepatitis-C-Virus sind RNA des Virus und Antikörper gegen HCV (HCVAb).

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Wie wird Hepatitis C übertragen?

Chronische Hepatitis C wird auf verschiedene Weise übertragen:

• parenteral, insbesondere Transfusion (Bluttransfusion, seine Bestandteile - Kryopräzipitat, Fibrinogen, Faktoren VIII und IX; parenterale Verabreichung verschiedener Medikamente; Hämodialyse); HCV ist die Hauptursache für Hepatitis nach Transfusionen (85-95 % aller Fälle);
• Sexualtrakt;
• von der Mutter zum Fötus (über die Plazenta).

Die histologischen Manifestationen der chronischen Hepatitis C variieren von CPH bis CAH mit oder ohne Zirrhose. Die Ausbreitung der Hepatitis C hängt weitgehend von Umweltfaktoren ab.

Es gibt zwei Hauptmechanismen der Leberschädigung durch das Hepatitis-C-Virus:

• direkte zytopathische (zytotoxische) Wirkung des Virus auf Hepatozyten;
• immunvermittelte Leberschäden, was durch Daten gestützt wird, dass virale Hepatitis C mit Autoimmunerkrankungen (Sjögren-Syndrom, Kryoglobulinämie usw.) assoziiert sein kann, sowie durch den Nachweis einer lymphatischen Zellinfiltration bestehend aus B- und T-Lymphozyten in Leberbiopsien von Patienten mit viraler Hepatitis C.

Marker des Hepatitis-C-Virus werden beim medizinischen Personal hämatologischer Abteilungen bei 12,8 %, bei Patienten mit Blutkrankheiten bei 22,6 %, bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 31,8 %, bei Patienten mit Leberzirrhose bei 35,1 % der Fälle und bei der Bevölkerung Russlands bei 1,5–5 % der Einwohner nachgewiesen.

Die Immunität bei Hepatitis C ist nicht optimal (man spricht von suboptimal), was keine zuverlässige Kontrolle des Infektionsprozesses ermöglicht. Deshalb entwickelt sich eine akute Virushepatitis C so oft zu einer chronischen, was auch die häufige Reinfektion mit dem C-Virus erklärt. Das Hepatitis-C-Virus entzieht sich der immunologischen Überwachung. Das erklärt sich durch die einzigartige Fähigkeit des Hepatitis-C-Virus, seine Antigenstruktur ständig zu verändern und sich innerhalb von nur einer Minute viele Male zu erneuern. Diese ständige Variabilität des Hepatitis-C-Virus führt dazu, dass innerhalb von 24 Stunden 10 ^10-11 Antigenvarianten von HCV auftreten, die ähnlich sind, sich aber immunologisch dennoch unterscheiden. In einer solchen Situation hat das Immunsystem nicht die Zeit, kontinuierlich immer neue Antigene zu erkennen und kontinuierlich Antikörper zu produzieren, die diese neutralisieren. In der HCV-Struktur ist die größte Variabilität bei den Membranantigenen zu beobachten, das Protein C des Kerns verändert sich kaum.

Der Verlauf einer HCV-Infektion erstreckt sich über viele Jahre (wie eine langsame Virusinfektion). Eine klinisch ausgeprägte chronische Hepatitis entwickelt sich im Durchschnitt nach 14 Jahren, eine Leberzirrhose nach 18 Jahren und ein Hepatokarzinom nach 23–18 Jahren.

Kennzeichnend für die akute Virushepatitis C ist ein torpider, latenter bzw. symptomarmer Verlauf, der meist lange Zeit unerkannt bleibt, gleichzeitig schleichend fortschreitet und in weiterer Folge rasch zur Entwicklung einer Leberzirrhose mit hepatozellulärem Karzinom führt (das Hepatitis-C-Virus ist ein „stiller Killer“).

Marker der Replikationsphase des Hepatitis C-Virus sind der Nachweis von Anti-HCVcoreIgM und IgG im Blut mit einem Anti-HCVlgG/IgM-Koeffizienten innerhalb von 3–4 U in Abwesenheit von aHTH-HCVNS4 und der Nachweis von HCV-RNA im Blut.

Das Hepatitis-C-Virus kann sich auch extrahepatisch replizieren, unter anderem in Monozyten.

Mechanismen der Leberschädigung bei chronischer Hepatitis C

Es wird angenommen, dass das Virus eine direkte zytopathische Wirkung hat. Dieser Effekt unterscheidet sich von den durch HBV verursachten Schäden, die vermutlich immunvermittelt sind. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Immunmechanismen auch bei der Chronizität einer HCV-Infektion eine Rolle spielen.

Zytotoxische Flaviviren verursachen in der Regel direkte Leberzellschäden ohne signifikante Entzündung. Bei einer chronischen HCV-Infektion zeigt die Leberhistologie trotz Progression nur minimale Schäden. Die lymphozytäre Reaktion ist schwach, mit zytoplasmatischer Eosinophilie der Hepatozyten. Im Gegensatz zur chronischen Hepatitis B geht die Behandlung einer chronischen HCV-Infektion mit Interferon (IFN) mit einem raschen Abfall der ALT-Aktivität und der HCV-RNA-Konzentration einher.

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Schwere der Erkrankung und dem Grad der Virämie. Bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion nach einer Lebertransplantation werden sehr hohe Virämiewerte und schwere Leberschäden beobachtet.

Die Immunantwort auf HCV ist schwach, wie die erhöhte ALT-Aktivität zeigt, die mit einem Anstieg der HCV-RNA-Titer einhergeht. Bei der Inokulation einer signifikanten Anzahl von Viruspartikeln (Bluttransfusion) verläuft die Lebererkrankung schwerer als bei einem weniger massiven Eindringen von Viren in den Körper (intravenöser Drogenkonsum).

HCV-Träger weisen eine anhaltende HCV-Virämie auf, ohne dass eine klinisch manifeste Lebererkrankung vorliegt. Es besteht keine Korrelation zwischen dem HCV-RNA-Spiegel im Lebergewebe und der histologischen Aktivität.

Eine immunsuppressive Therapie verringert die Aktivität der Serumtransaminasen, allerdings nimmt die Virämie zu.

Ergebnisse der Immunelektronenmikroskopie deuten darauf hin, dass intralobuläre zytotoxische T-Zellen Leberschäden unterstützen. Zytotoxische Lymphozyten erkennen Epitope des HCV-Kerns und der Proteinhülle. In-vitro- Studien zur autologen Hepatozytotoxizität haben überzeugend gezeigt, dass die HLA-1-restriktive CD8 ⁺ -T-Zelltoxizität ein wichtiger pathogenetischer Mechanismus bei chronischer HCV-Infektion ist.

Serologische Tests auf Autoantikörper (Antinukleäre Antikörper, Antikörper gegen glatte Muskulatur und Rheumafaktor) sind positiv. Diese Autoantikörper haben jedoch keinen Einfluss auf die Schwere der Erkrankung und sind pathogenetisch nicht relevant.

Bei chronischer HCV-Infektion wurden Hinweise auf eine Lebertoxizität gefunden. Die Immunantwort auf HCV ist ebenfalls eindeutig dokumentiert, ihre Rolle als Schutzfaktor und als Auslöser einer chronischen Infektion ist jedoch weiterhin unklar.