Chronisches Nierenversagen - Ursachen und Pathogenese

Die Hauptursachen für chronisches Nierenversagen sind endokrine und vaskuläre Erkrankungen. Der Anteil der Patienten mit diabetischer Nephropathie, atherosklerotischer und hypertensiver Nephroangiosklerose an allen Patienten mit chronischer Dialyse steigt stetig an.

Ursachen für chronisches Nierenversagen:

• Entzündlich: chronische Glomerulonephritis, chronische Pyelonephritis, Nierenschäden bei systemischen Bindegewebserkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Sklerodermie, nekrotisierende Vaskulitis, hämorrhagische Vaskulitis), Tuberkulose, HIV-Nephropathie, HCV-Nephritis, HBV-Nephritis, Malaria-Nephropathie, Schistosom-Nephropathie.
• Stoffwechsel und Endokrinologie: Diabetes mellitus Typ 1 und 2, Gicht, Amyloidose (AA, AL), idiopathische Hyperkalziurie, Oxalose, Zystinose.
• Gefäßerkrankungen: maligne Hypertonie, ischämische Nierenerkrankung, Bluthochdruck.
• Erbliche und angeborene Erkrankungen: polyzystische Erkrankung, segmentale Hypoplasie, Alport-Syndrom, Refluxnephropathie, Fanconi-Nephropathie, hereditäre Onychoarthrose, Morbus Fabry.
• Obstruktive Nephropathie: Nephrolithiasis, Tumoren des Harnsystems, Hydronephrose, urogenitale Schistosomiasis.
• Toxische und medikamenteninduzierte Nephropathie: Analgetika, Cyclosporin, Kokain, Heroin, Alkohol, Blei, Cadmium, Strahlung, verursacht durch Germaniumdioxid.

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Pathogenese des chronischen Nierenversagens

Chronisches Nierenversagen wird hauptsächlich durch die Retention von Wasser und niedermolekularen Substanzen in der Niere verursacht, die die Homöostase stört. Zu den wichtigsten Homöostasestörungen gehören:

• Hyperhydratation;
• Natriumretention;
• volumen-Ca ⁺ -abhängige arterielle Hypertonie;
• Hyperkaliämie;
• Hyperphosphatämie;
• Hypermagnesiämie;
• metabolische Azidose;
• Azotämie mit Hyperurikämie.

Gleichzeitig führt chronisches Nierenversagen zur Ansammlung urämischer Toxine aus den Fraktionen der „mittleren Moleküle“, die urämische Enzephalopathie und Polyneuropathie verursachen, sowie von Beta2 Mikroglobulin, glykosylierten Proteinen und vielen Zytokinen. Als Reaktion auf eine Abnahme der Filtrationsfunktion mit Retention von Natrium-, Kalium-, Phosphor- und H ⁺ -Ionen im Körper steigt die Produktion von Aldosteron, Antidiuretikum (ADH), Natriuretikum und Nebenschilddrüsenhormon (PTH) an und erhält die Eigenschaften urämischer Toxine.

Die Schrumpfung des Nierenparenchyms führt zu einem Mangel an Erythropoietin (Epoetin), Vitamin-D3-Metaboliten _, vasodepressorischen Prostaglandinen und einer Aktivierung des renalen RAAS, was zur Entwicklung von Anämie, reninabhängiger Hypertonie und urämischem Hyperparathyreoidismus führt. Die Pathogenese der Hypertonie bei chronischer Niereninsuffizienz beruht auch auf der Aktivierung des sympathischen Nervensystems der Nieren, der Akkumulation urämischer NO-Synthetase-Hemmer (asymmetrisches Dimethylarginin) und digoxinähnlicher Metaboliten sowie einer Resistenz gegen Insulin und Leptin. Das Fehlen eines nächtlichen Blutdruckabfalls bei renaler Hypertonie ist mit einer urämischen Polyneuropathie verbunden.

Symptome einer chronischen Niereninsuffizienz, die durch ein Wasser-Elektrolyt- und Hormonungleichgewicht verursacht wird

Systeme	Klinische Symptome
Herz-Kreislauf	Hypertonie, linksventrikuläre Hypertrophie, Kardiomyopathie, chronische Herzinsuffizienz, akutes Koronarsyndrom
Endothel	Progressive systemische Atherosklerose
Hämatopoese	Anämie, hämorrhagisches Syndrom
Knochen	Osteitis fibrosa, Osteomalazie
Magen-Darm	Magengeschwüre, Angiodysplasie der Magen-Darm-Schleimhaut, Malabsorptionssyndrom
Immun	Virus- und Bakterienbeförderung, Infektions- und Krebserkrankungen, Dysbakteriose
Sexuell	Hypogonadismus, Gynäkomastie
Proteinstoffwechsel	Hyperkatabolismus, Unterernährungssyndrom*
Fettstoffwechsel	Hyperlipidämie, oxidativer Stress
Kohlenhydratstoffwechsel	Insulinresistenz. De-novo-Diabetes

* Unterernährung – Protein-Energie-Mangel-Syndrom.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen stehen bei chronischem Nierenversagen an erster Stelle der Todesursachen.

• Die durch Bluthochdruck verursachte urämische Kardiomyopathie ist durch eine konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) gekennzeichnet. Bei einer urämischen Kardiomyopathie, die durch Volumenüberlastung (Hypervolämie, Anämie) verursacht wird, entwickelt sich eine exzentrische linksventrikuläre Hypertrophie mit stetiger, allmählicher Dilatation. Eine schwere urämische Kardiomyopathie ist durch eine systolische oder diastolische Dysfunktion mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) gekennzeichnet.
• Das Fortschreiten der Arteriosklerose bei chronischem Nierenversagen wird durch generalisierte endotheliale Dysfunktion, Hypertonie, Hyperphosphatämie, atherogene Hyperlipidämie, Hyperinsulinämie und Aminosäureungleichgewicht (Argininmangel, Homocysteinüberschuss) verursacht. Hyperphosphatämie beschleunigt nicht nur das Fortschreiten des chronischen Nierenversagens und führt zu einer Hyperplasie der Nebenschilddrüsen, sondern stellt auch einen Risikofaktor für die Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen des chronischen Nierenversagens dar, unabhängig von urämischem Hyperparathyreoidismus.

Progression: Die führende Rolle unspezifischer Mechanismen

Die Progressionsrate des chronischen Nierenversagens ist proportional zur Skleroserate des Nierenparenchyms und wird weitgehend durch die Ätiologie der Nephropathie bestimmt.

• Der Verlauf des chronischen Nierenversagens bei chronischer Nephritis hängt von seiner klinischen Variante und seinem morphologischen Typ ab (siehe „Glomerulonephritis“). Chronisches Nierenversagen bei nephrotischer oder gemischter Nephritis (FSGS oder Mesangiokapilläre) entwickelt sich in der Regel im 3.-5. Krankheitsjahr.
• Chronisches Nierenversagen bei AA-Amyloidose ist in seiner Progressionsrate mit diffuser Nephritis vergleichbar. Es entwickelt sich vor dem Hintergrund eines persistierenden nephrotischen Syndroms im Rahmen des hepatosplenischen Syndroms, des Malabsorptionssyndroms und der Nebenniereninsuffizienz. Manchmal tritt eine akute Nierenvenenthrombose auf.
• Chronisches Nierenversagen bei diabetischer Nephropathie schreitet schneller voran als bei latenter Nephritis und chronischer Pyelonephritis. Die monatliche Abnahme der Filtrationsfunktion bei diabetischer Nephropathie ist direkt proportional zum Grad der Hyperglykämie, dem Schweregrad der Hypertonie und dem Ausmaß der Proteinurie. Bei 20 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wird aufgrund der Entwicklung eines irreversiblen akuten Nierenversagens eine besonders schnelle Entwicklung eines chronischen Nierenversagens beobachtet: prärenal, renal, postrenal (siehe „akutes Nierenversagen“).
• Chronisches Nierenversagen bei chronischer Pyelonephritis und polyzystischer Erkrankung schreitet langsam voran, sodass Osteodystrophie und urämische Polyneuropathie manchmal sogar im konservativen Stadium des chronischen Nierenversagens auftreten und die ersten klinischen Symptome eines chronischen Nierenversagens Polyurie und Salzverlustnierensyndrom sind.

Unspezifische, nicht-entzündliche Mechanismen, die an der Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz beteiligt sind:

• Hypertonie;
• Proteinurie (mehr als 1 g/l);
• bilaterale stenotische Atherosklerose der Nierenarterien;
• Überladung der Nahrung mit Eiweiß, Phosphor und Natrium;

Faktoren, die zur Beschleunigung des Fortschreitens des chronischen Nierenversagens beitragen

Beeinträchtigung der Autoregulation des glomerulären Blutflusses	Schädigung der Glomeruli mit der Entwicklung einer Glomerulosklerose
Verminderte Funktion des Nierenparenchyms Natriumchloridbeladung Aktivierung des renalen RAAS Hyperglykämie, Ketonämie Überproduktion von NO, Prostaglandinen und Wachstumshormonen Rauchen Konsum von Alkohol, Kokain Oxidativer Stress	Hypertonie mit zirkadianer Rhythmusstörung Beladung mit Proteinen, Phosphaten Hyperproduktion von Angiotensin II, Aldosteron Glykosylierung von Albumin, Proteinen der glomerulären Basalmembran Hyperparathyreoidismus (CachP >60) Arteriosklerose der Nierenarterien Proteinurie > 1 g/l Hyperlipidämie

• Rauchen;
• Sucht;
• Hyperparathyreoidismus;
• Aktivierung von RAAS;
• Hyperaldosteronismus;
• Glykosylierung von Gewebeproteinen (bei diabetischer Nephropathie).

Zu den Faktoren, die den Verlauf eines chronischen Nierenversagens verschlimmern, gehören auch interkurrente akute Infektionen (einschließlich Harnwegsinfektionen), akute Harnleiterobstruktion und Schwangerschaft. Darüber hinaus induzieren Wasser-Elektrolyt-Störungen unter Bedingungen eines urämischen Defekts der Autoregulation des glomerulären Blutflusses leicht einen Krampf der afferenten Arteriole. Daher entwickelt sich bei chronischem Nierenversagen besonders häufig ein prärenales akutes Nierenversagen. Bei chronischem Nierenversagen ist das Risiko einer medikamenteninduzierten Nierenschädigung mit der Entwicklung eines renalen akuten Nierenversagens deutlich erhöht.

Als Reaktion auf die fortschreitende Verminderung des funktionsfähigen Nierenparenchyms kommt es zu einem Angiotensin-II-abhängigen Spasmus der efferenten glomerulären Arteriole zusammen mit einer Prostaglandin-abhängigen Vasodilatation der afferenten Arteriole, was die Hyperfiltration fördert. Anhaltende Hyperfiltration und intraglomeruläre Hypertonie führen zu einer glomerulären Hypertrophie mit glomerulären Schäden, Glomerulosklerose und Fortschreiten des chronischen Nierenversagens.