Unspezifische Colitis ulcerosa - Pathogenese

Die wichtigsten pathogenetischen Faktoren der unspezifischen Colitis ulcerosa sind:

• Darmdysbakteriose - eine Verletzung der normalen Zusammensetzung der Mikroflora im Dickdarm, die eine lokale toxische und allergene Wirkung hat und auch zur Entwicklung einer nicht-immunen Entzündung des Dickdarms beiträgt;
• Verletzung der neurohumoralen Regulierung der Darmfunktion aufgrund einer Funktionsstörung des autonomen und gastrointestinalen endokrinen Systems;
• signifikante Erhöhung der Durchlässigkeit der Dickdarmschleimhaut für Proteinmoleküle und bakterielle Antigene;
• Schädigung der Darmwand und Bildung von Autoantigenen mit anschließender Bildung von Autoantikörpern gegen die Darmwand. Antigene einiger E. coli-Stämme induzieren die Synthese von Antikörpern gegen das Dickdarmgewebe;
• die Bildung von Immunkomplexen in der Dickdarmwand mit der Entwicklung einer Immunentzündung darin;
• Entwicklung extraintestinaler Manifestationen der Krankheit aufgrund einer vielschichtigen Autoimmunpathologie.

Obwohl die Pathogenese der Colitis ulcerosa in der vorhandenen Literatur häufig zusammen mit der des Morbus Crohn beschrieben wird, gibt es wichtige Unterschiede. Kolonepithelzellen (Kolonozyten) sowie Defekte der Schleimhautbarriere und der Epithelbarriere spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Colitis ulcerosa. Die Expression des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors gamma (PPAR-γ), eines negativen Regulators der NF-κB-abhängigen Entzündung, ist in den Kolonozyten von Patienten mit Colitis ulcerosa reduziert, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. [ 1 ], [ 2 ] Bestehende PPAR-γ-Agonisten sind aufgrund ihrer kardialen und metabolischen Toxizität limitiert. Allerdings werden derzeit neue 5-Aminosalicylsäure (5-ASA)-Analoga mit stärkerer PPAR-γ-Agonistenaktivität entwickelt. [ 3 ] Autoantikörper gegen Kolonozyten-assoziierte Tropomyosine wurden bei Colitis ulcerosa beschrieben, [ 4 ] es fehlen jedoch überzeugende Beweise für die Klassifizierung von Colitis ulcerosa als Autoantikörper-vermittelte Erkrankung. Kolonozyten-assoziierte Defekte in XBP1, einer Schlüsselkomponente des Stressreaktionswegs des endoplasmatischen Retikulums, wurden bei Colitis ulcerosa berichtet. [ 5 ] [ 6 ]

Die Annahme, dass Defekte in der Barrierefunktion wichtige Faktoren bei der Krankheitsentstehung sind, wird durch die Tatsache gestützt, dass Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa einen Mangel an Becherzellen im Dickdarm und eine durchlässige Schleimhautbarriere aufweisen.[ 7 ]

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde eine Dysbiose beobachtet, allerdings in geringerem Ausmaß als bei Patienten mit Morbus Crohn.[ 8 ] Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde über eine verringerte Biodiversität mit einem geringeren Anteil an Firmicutes und einer Zunahme von Gammaproteobacteria und Enterobacteriaceae berichtet.[ 9 ] Darüber hinaus weisen Patienten mit dieser Erkrankung erhöhte Werte sulfitreduzierender Deltaproteobacteria im Dickdarm auf.[ 10 ] Es ist jedoch unklar, ob die Dysbiose eine Ursache oder eine Folge der Schleimhautentzündung ist.

Angeborene lymphatische Zellen (ILCs) spielen möglicherweise eine zentrale Rolle in der Pathogenese entzündlicher Darmerkrankungen. ILC3s sind wichtige Mediatoren chronischer Darmentzündungen.[ 11 ] Darüber hinaus weisen ILCs von Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa eine erhöhte Genexpression wichtiger ILC3-Zytokine (IL17A und IL22), Transkriptionsfaktoren (RORC und AHR) und Zytokinrezeptoren (einschließlich IL23R) auf.[ 12 ] Die Möglichkeit, dass ILCs die Pathogenese von Krankheiten vorantreiben, hat zu einer Reihe potenzieller neuer therapeutischer Ziele geführt.

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sowohl die angeborene als auch die adaptive zelluläre Immunität entscheidend zur Pathogenese der Krankheit beitragen. Bisherige Erkenntnisse legen nahe, dass Colitis ulcerosa eine modifizierte T-Helferzell-2-Erkrankung (Th2) ist, während Morbus Crohn durch Th1 verursacht wird. Dies wird durch die Entdeckung von Lamina-propria-Zellen des Dickdarms von Patienten mit Colitis ulcerosa untermauert, die Th2-polarisierte T-Zellen enthalten, die Interleukin-5 (IL-5) produzieren. [ 13 ]

Pathomorphologie

Bei der unspezifischen Colitis ulcerosa entwickelt sich ein ausgeprägter Entzündungsprozess in der Dickdarmschleimhaut. Die fortschreitende Zerstörung des Epithels und die Verschmelzung entzündlicher Infiltrate führen zur Entstehung von Geschwüren der Schleimhaut.

Bei 70-80 % der Patienten entwickelt sich ein charakteristisches Zeichen einer unspezifischen Colitis ulcerosa - Mikroabszesse der Dickdarmkrypten. In chronischen Fällen werden Dysplasie des Darmepithels und Fibrose der Darmwand beobachtet.

Die häufigsten Läsionen bei unspezifischer Colitis ulcerosa sind das distale Kolon und das Rektum, wobei letzteres in fast 100 % der Fälle am pathologischen Prozess beteiligt ist. Eine Pankolitis entwickelt sich bei 25 % der Patienten.

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