Demenz bei Alzheimer-Krankheit - Behandlung

Bislang hat die FDA vier Acetylcholinesterasehemmer – Tacrin, Donepezil, Rivastigmin und Galantamin – zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit sowie den NMDA-Glutamatrezeptor-Antagonisten Memantin zur Behandlung schwerer Demenz zugelassen.

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Takrin

Tacrin (9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin) war der erste Cholinesterasehemmer, der zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen wurde. Es ist ein zentral wirkender, nichtkompetitiver, reversibler Acetylcholinesterasehemmer. Obwohl das Medikament bereits 1945 synthetisiert wurde, wurde seine Fähigkeit, Acetylcholinesterase zu hemmen, erst 1953 erkannt. Tacrin verlangsamt das Fortschreiten der Symptome bei einigen Alzheimer-Patienten, allerdings ist eine mehrmonatige Titration erforderlich, um eine therapeutische Dosis zu erreichen. Die Anwendung von Tacrin bei Alzheimer ist aufgrund der Notwendigkeit einer viermal täglichen Gabe und häufiger Kontrollen der Serumspiegel sowie des Risikos von Lebertoxizität und gastrointestinalen Nebenwirkungen eingeschränkt.

Pharmakokinetik

Tacrin wird gut aus dem Darm resorbiert, seine Bioverfügbarkeit kann jedoch bei Einnahme mit Nahrung um 30–40 % abnehmen. Die Plasmakonzentration des Arzneimittels erreicht 1–2 Stunden nach oraler Einnahme ihren Höhepunkt. Steady-State-Konzentrationen werden 24–36 Stunden nach Beginn der regulären Einnahme erreicht. Das Verteilungsvolumen von Tacrin beträgt 300 l/kg, die Halbwertszeit 2–3 Stunden. Das Arzneimittel wird in der Leber durch CYP1A2-HCYP2D6-Isoenzyme metabolisiert. Es unterliegt einer Hydroxylierung und Konjugation zu 1-Hydroxytacrin. Da nur eine sehr geringe Menge Tacrin über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.

Pharmakodynamik

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Tacrin kann angenommen werden, dass seine therapeutische Wirkung mit einem Anstieg der Acetylcholinkonzentration im Gehirn einhergeht. Die Beziehung zwischen der Tacrin-Plasmakonzentration und der eingenommenen Dosis ist nichtlinear. Die Tacrin-Plasmakonzentrationen sind bei Frauen doppelt so hoch wie bei Männern, möglicherweise aufgrund einer geringeren CYP1A2-Aktivität. Da Bestandteile des Tabakrauchs CYP1A2 induzieren, ist der Tacrin-Serumspiegel bei Rauchern um ein Drittel niedriger als bei Nichtrauchern. Die Tacrin-Clearance wird vom Alter nicht beeinflusst.

Klinische Studien

Bemerkenswert ist die erhebliche Variabilität der methodischen Zuverlässigkeit der verschiedenen klinischen Studien zur Wirksamkeit von Tacrin bei Alzheimer. Die ersten Studien zeigten vielversprechende Ergebnisse, waren jedoch nicht kontrolliert. Die Ergebnisse nachfolgender Studien in den 1980er Jahren waren aufgrund methodischer Mängel, darunter unzureichende Dosierungen oder eine unzureichende Behandlungsdauer, gemischt. Erst nachdem zwei gut konzipierte 12- und 30-wöchige Studien die Wirksamkeit von Tacrin nachgewiesen hatten, wurde das Medikament zur Anwendung zugelassen.

Probleme im Zusammenhang mit der Verwendung des Arzneimittels

Um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, sollte die tägliche Dosis Tacrin mindestens 80 mg und normalerweise über 120 mg betragen. Die minimale Titrationsphase, die erforderlich ist, um eine Dosis von 120 mg/Tag zu erreichen, sollte mindestens 12 Wochen betragen. Falls gastrointestinale Nebenwirkungen oder eine erhöhte Transaminaseaktivität auftreten, kann die Titrationsphase verlängert werden. Die Behandlung mit Tacrin sollte abgebrochen werden, wenn die Lebertransaminaseaktivität den oberen Normwert um das Fünffache überschreitet. Die Einnahme des Arzneimittels kann jedoch nach Normalisierung des Transaminasespiegels wieder aufgenommen werden, da in diesem Fall eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit einer langsameren Titration eine höhere Dosis als die Anfangsdosis erreichen kann. In klinischen Studien wurden keine Todesfälle aufgrund von Hepatitis beobachtet. Tacrin sollte bei supraventrikulären Herzrhythmusstörungen und Magengeschwüren mit Vorsicht angewendet werden, da das Arzneimittel die parasympathische Aktivität steigert.

Nebenwirkungen

Tacrin verursacht am häufigsten Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt. Dazu gehören Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen. Bei der Einnahme des Medikaments ist eine regelmäßige Überwachung der Transaminasenaktivität erforderlich, um Lebererkrankungen rechtzeitig zu erkennen. Diese bleiben jedoch häufig asymptomatisch. Obwohl die Häufigkeit vieler Nebenwirkungen bei Patienten unter Tacrin mit der Häufigkeit in der Placebo-Kontrollgruppe vergleichbar war, wurde in der Gruppe, die das Testmedikament erhielt, ein Studienabbruch signifikant häufiger beobachtet.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Bei Kombination von Tacrin mit Theophyllin oder Cimetidin steigt die Serumkonzentration beider Wirkstoffe an, da sie durch das Enzym CYP1A2 metabolisiert werden. Tacrin hemmt die Aktivität der Butylcholinesterase, einem Enzym, das den Abbau von Succinylcholin gewährleistet, wodurch die Wirkung von Muskelrelaxantien verlängert werden kann.

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Dosierung

Tacrin sollte nur nach gründlicher körperlicher Untersuchung und Bestimmung der Lebertransaminaseaktivität verschrieben werden. Die Behandlung beginnt mit einer Dosis von 10 mg 4-mal täglich und wird dann alle 6 Wochen um 10 mg auf 40 mg 4-mal täglich erhöht. Die Titration kann durch gastrointestinale Nebenwirkungen, erhöhte Transaminasewerte oder andere unerwünschte Ereignisse eingeschränkt sein. Die Verträglichkeit kann durch die Einnahme mit Nahrung verbessert werden, die Bioverfügbarkeit verringert sich jedoch um 30–40 %. Bei steigenden Transaminasewerten sollte die Dosis nicht erneut erhöht werden und kann eine Dosisreduktion erforderlich machen. Wird Tacrin länger als 4 Wochen abgesetzt, wird die Behandlung mit einer Dosis von 10 mg 4-mal täglich fortgesetzt.

Leberüberwachung und erneute Verabreichung

Wenn der Patient Tacrin gut verträgt, ohne dass ein signifikanter Anstieg der Lebertransaminasen vorliegt (der Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel überschreitet den oberen Normalwert nicht um mehr als das Zweifache), wird empfohlen, die ALT-Aktivität 16 Wochen lang alle 2 Wochen zu bestimmen, dann 2 Monate lang einmal monatlich und anschließend alle 3 Monate. Wenn der ALT-Spiegel den oberen Normalwert um das 2- bis 3-Fache überschreitet, wird empfohlen, diese Untersuchung wöchentlich durchzuführen. Wenn der ALT-Spiegel den oberen Normalwert um das 3- bis 5-Fache überschreitet, sollte die Tacrin-Dosis auf 40 mg pro Tag verringert und die Enzymaktivität wöchentlich überwacht werden. Wenn sich der ALT-Spiegel normalisiert, kann die Dosistitration wieder aufgenommen werden, während die Transaminaseaktivität alle 2 Wochen bestimmt werden sollte. Wenn der ALT-Spiegel den oberen Normalwert um das Fünffache überschreitet, sollte das Arzneimittel abgesetzt und weiterhin auf mögliche Anzeichen einer toxischen Hepatitis überwacht werden. Bei Auftreten von Gelbsucht (mit einem Gesamtbilirubinspiegel von üblicherweise über 3 mg/dl) oder Überempfindlichkeitssymptomen (z. B. Fieber) sollte die Tacrin-Behandlung dauerhaft abgebrochen werden, ohne dass eine erneute Behandlung erforderlich ist. In Studien zur hepatotoxischen Wirkung von Tacrin konnten 88 % der Patienten die Behandlung mit dem Arzneimittel wieder aufnehmen, und in 72 % der Fälle wurde eine höhere Dosis erreicht als die, bei der das Arzneimittel abgesetzt werden musste.

Bei Wiederaufnahme der Tacrin-Einnahme sollten die Serumenzymwerte wöchentlich gemessen werden. Sobald sich die Transaminaseaktivität normalisiert hat, wird Tacrin mit einer Dosis von 10 mg viermal täglich wieder eingenommen. Nach 6 Wochen kann die Dosis erhöht werden, sofern keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auftreten und die Transaminasewerte den oberen Normwert nicht um das Dreifache oder mehr überschreiten. Sobald sich die Transaminasewerte normalisiert haben, kann die Behandlung auch dann wieder aufgenommen werden, wenn die ALT-Werte bis zum Zehnfachen des oberen Normwerts lagen. Bei Überempfindlichkeit gegen Tacrin, die sich in Eosinophilie oder granulomatöser Hepatitis manifestiert, ist eine erneute Gabe des Arzneimittels jedoch nicht zulässig.

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Therapeutische Wirkung von Tacrin

Tacrin kann das Überleben von Alzheimer-Patienten verlängern und die Notwendigkeit einer Heimunterbringung verringern. Eine zweijährige Nachuntersuchung von 90 % von 663 Patienten in einer 30-wöchigen klinischen Studie mit Tacrin zeigte, dass Patienten, die mehr als 80 mg Tacrin pro Tag einnahmen, seltener starben oder in eine Heimunterbringung mussten als Patienten mit niedrigeren Dosen des Medikaments (Odds Ratio > 2,7). Obwohl das Fehlen einer Kontrollgruppe die Verallgemeinerung der Ergebnisse erschwert, sind sie aufgrund der Dosis-Wirkungs-Beziehung vielversprechend.

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Donenesil

Donepezilhydrochlorid (2,3-Dihydro-5,6-demethoxy-2[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-monohydrochlorid) ist der zweite in den USA zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassene Acetylcholinesterasehemmer. Seine Vorteile gegenüber Tacrin liegen in der Möglichkeit der täglichen Verabreichung, dem Fehlen signifikanter Lebertoxizität und der Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der Serumenzymaktivität. Zudem entfällt eine langwierige Dosistitration, und die Behandlung kann sofort mit einer therapeutischen Dosis begonnen werden. In vitro blockiert Donepezil die Acetylcholinesterase relativ selektiv und hat einen geringeren Effekt auf die Butylcholinesterase.

Pharmakokinetik

Bei oraler Einnahme erreicht die Bioverfügbarkeit von Donepezil 100 % und wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Plasmakonzentration des Arzneimittels erreicht 3-4 Stunden nach oraler Verabreichung einen Höhepunkt mit einem Steady-State-Verteilungsvolumen von 12 l/kg. Donepezil ist zu 96 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin (75 %) und saures Alpha-1-Glykoprotein (21 %). Steady-State-Plasmaspiegel werden nach 15 Tagen erreicht, während eine 4- bis 7-fache Erhöhung der Donepezil-Konzentrationen möglich ist. Die Halbwertszeit beträgt 70 Stunden. Donepezil wird in der Leber durch die Enzyme CYP3D4 und CYP2D6 metabolisiert und glucuronidiert. Dadurch entstehen zwei aktive Metaboliten, zwei inaktive Metaboliten und viele kleine Metaboliten – alle werden mit dem Urin ausgeschieden. Nach Angaben des Herstellers ist bei Lebererkrankungen (z. B. nicht-progressiver alkoholischer Zirrhose) die Leberclearance des Arzneimittels im Vergleich zu gesunden Personen um 20 % reduziert. Bei Nierenerkrankungen ändert sich die Clearance von Donepezil nicht.

Pharmakodynamik

Donepezil ist ein nichtkompetitiver, reversibler Inhibitor der Acetylcholinhydrolyse. Daher erhöht es hauptsächlich die synaptische Konzentration dieses Neurotransmitters im Gehirn. Donepezil ist ein aktiverer Inhibitor der Acetylcholinesterase als Tacrin und blockiert die Acetylcholinesterase 1250-mal wirksamer als die Butylcholinesterase. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der oralen Dosis (1–10 mg/Tag) und der Plasmakonzentration des Arzneimittels.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Fortschreitens von AD-Symptomen wurde in mehreren klinischen Studien nachgewiesen. In einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Patienten mit einer wahrscheinlichen Diagnose von Alzheimer verursachte Donepezil 5 mg/Tag eine signifikante Verbesserung des ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) im Vergleich zu Placebo. Bei niedrigeren Dosen (1 mg und 3 mg pro Tag) wurde kein signifikanter Effekt beobachtet. In einer anderen 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie verursachten Donepezil 5 mg und 10 mg Donepezil eine signifikante Verbesserung des ADAS-Cog im Vergleich zu Placebo. Die Unterschiede zwischen der 5-mg- und der 10-mg-Gruppe waren statistisch nicht signifikant. Bei der Nachuntersuchung nach einer 3-wöchigen Auswaschphase konnte kein therapeutischer Effekt von Donepezil festgestellt werden. Am Ende der 12. Woche zeigten die Patienten, die Donepezil einnahmen, auch eine statistisch signifikante (im Vergleich zur Placebogruppe) Verbesserung auf der CIВIC-Plus-Skala, die es ermöglicht, den klinischen Eindruck des Arztes anhand der Ergebnisse eines Gesprächs mit dem Patienten und seinem Betreuer zu beurteilen.

Die Wirksamkeit von Donepezil wurde auch in einer 30-wöchigen Studie nachgewiesen, in der der Zustand der Patienten anhand der ADAS- und CIВIC-Plus-Skalen beurteilt wurde. Die ersten 24 Wochen der Studie umfassten eine aktive Behandlung und verliefen doppelblind und placebokontrolliert; die letzten 6 Wochen dienten als Auswaschphase, die blind und placebokontrolliert durchgeführt wurde. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip drei Gruppen zugeteilt: eine Gruppe erhielt 5 mg Donepezil pro Tag, eine andere 10 mg Donepezil pro Tag (nach einer Woche mit 5 mg täglich) und die dritte Placebo. Nach 24 Wochen war in beiden Donepezil-Patientengruppen eine statistisch signifikante (im Vergleich zu Placebo) Verbesserung der ADAS-Cog- und CIВIC-Plus-Skalen festzustellen. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Patienten, die 5 mg und 10 mg Donepezil einnahmen. Am Ende der 6-wöchigen blinden Auswaschphase zeigten sich jedoch keine signifikanten Unterschiede im ADAS-Cog zwischen den Patienten, die Donepezil und Placebo einnahmen. Dies deutet darauf hin, dass Donepezil den Krankheitsverlauf nicht beeinflusst. Es wurden keine direkten Vergleichsstudien zwischen Tacrin und Donepezil durchgeführt, aber die höchste Verbesserung des ADAS-Cog war unter Donepezil geringer als unter Tacrin.

Probleme im Zusammenhang mit der Verwendung des Arzneimittels

Donepezil hat keine hepatotoxische Wirkung. Da Donepezil die Aktivität des parasympathischen Systems steigert, ist bei der Verschreibung des Arzneimittels an Patienten mit supraventrikulärer Herzrhythmusstörung, einschließlich Sick-Sinus-Syndrom, Vorsicht geboten. Aufgrund der parasympathomimetischen Wirkung kann Donepezil gastrointestinale Funktionsstörungen verursachen und den Säuregehalt des Magensaftes erhöhen. Während der Behandlung mit Donepezil sollten Patienten, die nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einnehmen und in der Vorgeschichte an Magengeschwüren leiden, aufgrund des Risikos von Magen-Darm-Blutungen engmaschig überwacht werden. Bei der Einnahme von 10 mg pro Tag treten Übelkeit, Durchfall und Erbrechen häufiger auf als bei der Einnahme von 5 mg pro Tag.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Donepezil sind Durchfall, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Erbrechen, Krämpfe, Müdigkeit und Anorexie (Tabelle 9.6). Sie sind normalerweise leicht und klingen bei fortgesetzter Behandlung ab. Nebenwirkungen treten häufiger bei Frauen und älteren Menschen auf. Übelkeit, Durchfall und Erbrechen sind die häufigsten Nebenwirkungen von Donepezil, die zum Abbruch der Behandlung führen. In einer der zitierten Studien brachen Patienten, die täglich 10 mg einnahmen (nach einer Woche mit 5 mg täglich), die Behandlung eher ab als diejenigen, die täglich 5 mg einnahmen. In der offenen Phase der Studie, als die Dosis nach 6 Wochen auf 10 mg täglich erhöht wurde, traten diese Nebenwirkungen seltener auf als bei einer schnelleren Titration; ihre Inzidenz war dieselbe wie bei Patienten, die täglich 5 mg einnahmen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

In-vitro-Studien zeigen, dass ein erheblicher Teil des eingenommenen Arzneimittels an Plasmaproteine bindet und andere Arzneimittel (Furosemid, Warfarin, Digoxin) aus ihrer Proteinbindung verdrängen kann. Ob dieses Phänomen jedoch klinisch relevant ist, bleibt unklar. Diese Frage ist sehr wichtig, da viele Patienten mit Alzheimer-Krankheit mehrere Arzneimittel gleichzeitig einnehmen. Obwohl der Hersteller angibt, dass die Bindung von Donepezil an Albumin durch Furosemid, Warfarin oder Digoxin nicht beeinflusst wird, bleibt unklar, wie sich die Wirkung von Donepezil bei Patienten mit Nährstoffmangel oder Kachexie verändert. Der Hersteller gibt außerdem an, dass Donepezil keinen signifikanten pharmakokinetischen Effekt auf die Wirkung von Warfarin, Theophyllin, Cimetidin und Digoxin hat, obwohl keine Daten zur Bestätigung dieser Annahme vorliegen. Durch die Blockade der Butylcholinesterase kann die Wirkung von Succinylcholin verstärkt werden. Arzneimittel, die CYP2D6 oder CYP3A4 hemmen, können den Metabolismus von Donepezil hemmen, was zu erhöhten Serumspiegeln beider Verbindungen führt. Umgekehrt können Induktoren von CYP2D6 oder CYP3A4 die Elimination von Donepezil erhöhen.

Dosierung und Verabreichung

Donepezil ist als Tabletten mit 5 mg und 10 mg Donepezilhydrochlorid erhältlich. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg einmal täglich zu beginnen. Um Nebenwirkungen, die während der Spitzenkonzentrationen des Arzneimittels auftreten, zu minimieren, wird das Arzneimittel üblicherweise abends eingenommen, wobei die höchsten Plasmakonzentrationen während des Schlafs erreicht werden. Die Ergebnisse klinischer Studien erlauben keine definitive Antwort darauf, ob eine Erhöhung der Donepezil-Dosis von 5 auf 10 mg pro Tag ratsam ist. Obwohl keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit dieser beiden Dosierungen festgestellt wurden, wurde eine Tendenz zu einer höheren Wirksamkeit der Dosis von 10 mg/Tag im Vergleich zur Dosis von 5 mg/Tag beobachtet. Patient und Arzt sollten gemeinsam entscheiden, ob eine Erhöhung der Dosis auf 10 mg/Tag angebracht ist. Die Halbwertszeit beträgt 70 Stunden, dieser Indikator wurde jedoch bei jungen Menschen bestimmt; ähnliche Studien wurden bei älteren Menschen nicht durchgeführt. Da pharmakokinetische und pharmakodynamische Veränderungen bei älteren Patienten zu einer Verlängerung der Halbwertszeit des Arzneimittels führen können, ist bei Patienten dieser Altersgruppe eine Dosis von 5 mg/Tag vorzuziehen. Die Erfahrung zeigt, dass eine Dosiserhöhung von 5 mg auf 10 mg pro Tag frühestens nach 4–6 Wochen erfolgen sollte, wobei die therapeutischen und möglichen Nebenwirkungen sorgfältig zu überwachen sind.

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Galantamin

Ein kompetitiver reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase, der die Butyrylcholinesterase nicht beeinflusst. Darüber hinaus kann es aufgrund des allosterischen Effekts die Empfindlichkeit nikotinischer cholinerger Rezeptoren erhöhen. Multizentrische Studien in den USA und Europa zeigten, dass das Medikament in Dosierungen von 16 mg/Tag und 24 mg/Tag die ADAS-Werte verbessert, die den Zustand von Sprache, Gedächtnis und Motorik widerspiegeln. Nebenwirkungen wurden bei 13 % der Patienten unter 16 mg/Tag und bei 17 % der Patienten unter 24 mg/Tag festgestellt. Derzeit ist die Anwendung des Medikaments bei Alzheimer von der FDA zugelassen.

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Rivastigmin

Ein „pseudo-irreversibler“ Carbamat-Cholinesterasehemmer mit selektiver Wirkung im Hippocampus und in der Großhirnrinde. In einer 26-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie war das Medikament wirksamer als Placebo und hatte eine positive Wirkung auf das Gedächtnis und andere kognitive Funktionen sowie die täglichen Aktivitäten des Patienten. Höhere Dosen (6-12 mg/Tag) hatten eine signifikantere Wirkung als niedrigere Dosen (1-4 mg). Letztere unterschied sich in einer Studie in ihrer Wirksamkeit nicht von Placebo. Die Behandlung wird üblicherweise mit einer Dosis von 1,5 mg zweimal täglich begonnen und kann dann unter Berücksichtigung der Wirkung sukzessive auf 3 mg zweimal täglich, 4,5 mg zweimal täglich und 6 mg zweimal täglich erhöht werden. Der Abstand zwischen den Dosiserhöhungen sollte mindestens 2-4 Wochen betragen. Nebenwirkungen (einschließlich Gewichtsverlust) treten bei etwa der Hälfte der Patienten auf, die hohe Dosen des Medikaments einnehmen, und in 25 % der Fälle ist ein Absetzen erforderlich.

Memantin ist ein Amantadin-Derivat, ein niedrigaffiner, nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist und Modulator der glutamatergen Transmission. Doppelblinde, placebokontrollierte Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Memantin bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit und mittelschwerer bis schwerer Demenz das Fortschreiten kognitiver Beeinträchtigungen verlangsamt, Motivation, motorische Aktivität und Unabhängigkeit im Alltag steigert und die Belastung der Pflegekräfte reduziert. Die Anfangsdosis von Memantin beträgt 5 mg/Tag und wird nach einer Woche auf 10 mg/Tag und nach 2-3 Wochen auf 20 mg/Tag erhöht, falls die Wirkung nicht ausreicht. Anschließend kann die Dosis bei Bedarf auf 30 mg/Tag erhöht werden.

Experimentelle pharmakologische Ansätze zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit

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Cholinesterasehemmer

Physostigmin ist ein kurzwirksamer, reversibler Cholinesterasehemmer, der häufig eingenommen werden muss. Seine Anwendung wird durch häufige periphere cholinerge Effekte wie Übelkeit und Erbrechen eingeschränkt. Eine langwirksame orale Formulierung von Physostigmin wurde entwickelt und erwies sich in klinischen Phase-III-Studien als wirksam, wird jedoch aufgrund häufiger Nebenwirkungen nicht mehr angewendet.

Eptastigmin ist eine langwirksame Form von Physostigmin (Heptylphysostigmin), die bei der Alzheimer-Krankheit einen gewissen Nutzen gezeigt hat, obwohl die Dosis-Wirkungs-Kurve eine umgekehrte U-Form aufwies. Aufgrund häufiger gastrointestinaler Nebenwirkungen und eines berichteten Falles von Agranulozytose wird das Medikament nicht zur Anwendung bei Alzheimer-Krankheit empfohlen.

Metrifonat ist ein irreversibler Acetylcholinesterasehemmer, dessen chemische Struktur Giftgasen ähnelt. Metrifonat blockiert die Acetylcholinesterase deutlich stärker als die Butylcholinesterase. Es wird derzeit zur Behandlung von Bilharziose eingesetzt. In vivo wird das Medikament in Dichlorvos umgewandelt, einen langwirksamen organischen Cholinesterasehemmer. Tierstudien und erste klinische Studien zeigten vielversprechende Ergebnisse, aufgrund der Toxizität ist das Medikament derzeit jedoch nicht zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen.

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Muskarinrezeptor-Agonisten

Bisher wurden fünf Arten von Muskarinrezeptoren (M1–M5) identifiziert, die an der Steuerung kognitiver und posturaler Funktionen beteiligt sind. Diese Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelt und kommen im Gehirn und im autonomen Nervensystem vor. M1-Rezeptoren kommen am häufigsten in den für Gedächtnis und Lernen zuständigen Hirnarealen vor und sind vom Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit nicht betroffen. M4-Rezeptoren sind von besonderem Interesse, da ihre Dichte in der Großhirnrinde bei Alzheimer-Krankheit zunimmt. Bei systemischer Verabreichung sind Muskarinrezeptor-Agonisten nicht in der Lage, die normale Pulsstimulation der Rezeptoren zu imitieren, was wahrscheinlich der Grund für ihre verringerte Empfindlichkeit (Desensibilisierung) ist. Einigen Daten zufolge kann die tonische Stimulation der Rezeptoren jedoch für Aufmerksamkeits- und Wachheitsprozesse wichtig sein. Klinische Studien mit Muskarinrezeptor-Agonisten haben gezeigt, dass sie eine positive Wirkung haben können. Möglicherweise sind diese Medikamente im Spätstadium der Erkrankung nützlicher, wenn die Zahl der präsynaptischen cholinergen Neuronen deutlich reduziert ist, oder in Kombination mit Cholinesterasehemmern.

Milamelin. Ein unspezifischer partieller Agonist muskarinischer Rezeptoren, der im Labormodell die kognitiven Funktionen verbessert. Das Medikament wird sowohl von Gesunden als auch von Alzheimer-Patienten gut vertragen. Obwohl die zur Stimulation des zentralen cholinergen Systems erforderliche Milamelin-Dosis niedriger ist als die Dosis zur Aktivierung des peripheren cholinergen Systems, sind bei der Anwendung des Medikaments Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und schmerzhafte Bauchkrämpfe möglich. Derzeit läuft eine multizentrische Studie zu Milamelin bei Alzheimer.

Xanomelin. Partieller Agonist der M1- und M4-Rezeptoren. Studien zeigten eine allgemein zufriedenstellende Verträglichkeit des Arzneimittels, mussten jedoch in einigen Fällen aufgrund von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt und arterieller Hypotonie abgesetzt werden. Eine Phase-III-Studie zeigte einen positiven Effekt von Xanomelin auf nicht-kognitive Symptome. Auch eine transdermale Darreichungsform des Arzneimittels wurde untersucht.

Nikotin

Nikotinische Acetylcholinrezeptoren spielen auch eine wichtige Rolle bei kognitiven Funktionen. Durch die Bindung an präsynaptische Rezeptoren fördert Nikotin die Freisetzung von Acetylcholin und anderen Neurotransmittern, die an Lernen und Gedächtnis beteiligt sind. Daher kann angenommen werden, dass nikotinische Rezeptoragonisten bei der Alzheimer-Krankheit wirksam sein könnten.

Pathomorphologische Studien und funktionelle Bildgebung des Gehirns haben eine Abnahme der Anzahl nikotinischer Rezeptoren bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit gezeigt. Die Verschreibung von Nikotin an Patienten mit Alzheimer-Krankheit verringert die Anzahl der Intrusionsfehler. Bei der Behandlung mit Nikotin wird eine Nebenwirkung auf den affektiven Status beobachtet. Nikotin kann transdermal oder intravenös verabreicht werden. Es ist davon auszugehen, dass mit fortschreitender Erkrankung die Wirksamkeit von Nikotin abnimmt – parallel zur Abnahme der Anzahl und Empfindlichkeit der nikotinischen Rezeptoren.

Mechanismen des neuronalen Todes. Die Aussichten für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit hängen mit der Entwicklung von Medikamenten zusammen, die die Mechanismen der Schädigung und des Todes von Neuronen beeinflussen können.

Andere Wirkstoffe, die die Glutamatübertragung beeinflussen

Wie bereits erwähnt, kann eine erhöhte glutamaterge Transmission Apoptose und Zelltod fördern. Aus diesem Grund könnten Aniracetam und Ampakine bei der Alzheimer-Krankheit hilfreich sein.

Aniracetam ist ein Pyrrolidinderivat, das metabotrope und AMPA-sensitive Glutamatrezeptoren beeinflusst. Eine positive Modulation dieser Rezeptoren kann die cholinerge Transmission fördern. Bei Labortieren und Menschen mit experimentell induzierten kognitiven Beeinträchtigungen verbesserte Aniracetam die Testleistung. Die Fähigkeit von Aniracetam, kognitive Funktionen positiv zu beeinflussen, wurde auch in einigen klinischen Studien nachgewiesen, diese Ergebnisse wurden jedoch von anderen Autoren nicht bestätigt. Verwirrtheit, Müdigkeit, Angstzustände, Unruhe, Schlaflosigkeit und einige weitere Nebenwirkungen wurden bei der Einnahme des Medikaments beobachtet, erforderten jedoch kein Absetzen des Medikaments. Das Medikament hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Leberfunktion.

Ampakine. Der Rückgang der Glutamat-AMPA-Rezeptoren im Gehirn von Alzheimer-Patienten kann zu Störungen der Kalziumhomöostase und neuronalen Schäden führen. Ampakine können die Aktivität der AMPA-Rezeptoren steigern und Lern- und Gedächtnisprozesse durch eine verstärkte Langzeitpotenzierung fördern. Placebokontrollierte klinische Phase-II-Studien mit Ampakinen an gesunden erwachsenen Männern zeigten, dass die Medikamente das unmittelbare Erinnerungsvermögen verbessern können. Derzeit werden die Sicherheit und Wirksamkeit von Ampakin CX-516 untersucht.

Mittel zur Reduzierung von oxidativem Stress

Die Oxidation durch freie Radikale kann die Ursache neuronaler Schäden bei Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen sein. Darüber hinaus können freie Radikale die toxische Wirkung von Beta-Amyloid bei der Alzheimer-Krankheit vermitteln (Pike, Cotman, 1996). Dementsprechend könnten antioxidative Medikamente bei Alzheimer wirksam sein.

Vitamin E und Selegilin. Vitamin E und Selegilin wirken antioxidativ. Eine zweijährige, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zeigte, dass bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit (gemessen anhand der Clinical Dementia Rating Scale) Vitamin E (2000 IE/Tag) und Selegilin (10 mg/Tag), allein und in Kombination, einige der Ereignisse verzögerten, die als Maßstab für die Beurteilung der Wirksamkeit dienten: Tod, Unterbringung in einem Pflegeheim und Verlust der Selbstpflegefunktionen. Bei der Kombination von Selegilin und Vitamin E wurde jedoch keine Wirkungsverstärkung beobachtet. Weder das Medikament noch die Kombination verbesserten die kognitive Funktion im Vergleich zum Ausgangswert oder Placebo.

Idebenon. Idebenon ähnelt chemisch Ubichinon, einem Zwischenprodukt der oxidativen Phosphorylierung. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigte Idebenon in Dosen von bis zu 360 mg/Tag eine positive Wirkung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit. Patienten, die Idebenon einnahmen, zeigten nach 6 und 12 Monaten Behandlung günstigere ADAS-Werte (einschließlich der kognitiven ADAS-Cog-Subskala) und einen höheren Clinical Global Impression Score als Patienten unter Placebo. Klinische Phase-III-Studien zu Idebenon laufen derzeit in den USA.

Extrakte der Pflanze Ginkgo biloba, die möglicherweise antioxidative und cholesterinsenkende Wirkung besitzen, wurden bei der Alzheimer-Krankheit umfassend getestet. Mehrere Studien haben gezeigt, dass sie einen moderaten positiven Effekt auf einige kognitive Funktionen haben können, den Allgemeinzustand jedoch relativ wenig beeinflussen. Weitere Studien zur Wirksamkeit dieser Medikamente sind erforderlich. Kalziumkanalblocker. Da die Störung der Kalziumhomöostase einer der Mechanismen für die Schädigung und den Tod von Neuronen sein kann, wurden klinische Studien mit Kalziumkanalblockern (Kalziumantagonisten) bei der Alzheimer-Krankheit durchgeführt.

Nimodipin. Es wurde berichtet, dass Nimodipin das Lernen und das Gedächtnis bei Menschen und Labortieren verbessert, obwohl diese Ergebnisse von anderen Autoren nicht bestätigt wurden. Es ist möglich, dass Neuronen abhängig vom optimalen Kalziumspiegel in den Zellen selektiv auf eine bestimmte Nimodipin-Dosis reagieren. So verbesserte sich in einer Studie an Alzheimer-Patienten die Gedächtnisleistung (aber nicht andere kognitive Funktionen) bei Einnahme einer relativ niedrigen Nimodipin-Dosis (90 mg/Tag), während sich die Wirkung des Medikaments bei einer höheren Dosis (180 mg/Tag) nicht von der eines Placebos unterschied.

Nervenwachstumsfaktor

Nervenwachstumsfaktor (NGF) ist eine Substanz, die für das Überleben, die Regeneration und die Funktion cholinerger Neuronen notwendig ist. NGF wird von Neuronen retrograd transportiert und bindet an Rezeptoren in der vorderen Basalregion des Gehirns, im Hippocampus und in der Großhirnrinde. Dies führt zu einer erhöhten Acetylcholinsynthese aufgrund einer erhöhten Produktion von Acetylcholintransferase, einem Enzym, das die Synthese dieses Neurotransmitters gewährleistet. Die neuroprotektiven Eigenschaften von NGF wurden in einem Experiment an Primaten mit neuronalen Schäden nachgewiesen. In einer der klinischen Studien wurden bei drei Patienten, die intraventrikulär NGF erhielten, eine erhöhte zerebrale Durchblutung, eine Verbesserung des verbalen Gedächtnisses und eine erhöhte Dichte nikotinischer Rezeptoren festgestellt. Offenbar reguliert NGF den Zustand nikotinischer Rezeptoren und kann den Glukosestoffwechsel im Gehirn verbessern. Da es jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann, ist sein klinischer Nutzen begrenzt. Der Einsatz von Substanzen, die die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und die Wirkung von endogenem NGF verstärken können, könnte bei der Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Erkrankungen wirksam sein.

Östrogene

Östrogene können Amyloidablagerungen im Gehirn verhindern und das Überleben und Wachstum cholinerger Neuronen fördern. Eine kleine placebokontrollierte Studie zeigte, dass die Einnahme von 17-P-Östradiol über 5 Wochen die Aufmerksamkeit und das verbale Gedächtnis verbesserte. Epidemiologische Daten bestätigen indirekt, dass Östrogene den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit verzögern können. Eine prospektive Studie mit einer großen Gruppe von Frauen, von denen 12,5 % nach der Menopause Östrogene als Ersatztherapie einnahmen, zeigte, dass Frauen, die Östrogene einnahmen, später an Alzheimer erkrankten als Frauen, die keine Hormone einnahmen. Das relative Risiko, an Alzheimer zu erkranken, war bei Frauen, die nach der Menopause keine Östrogene einnahmen, dreimal höher als bei Frauen, die Östrogene als Ersatztherapie einnahmen, selbst unter Berücksichtigung von Ethnizität, Bildung und ALOE-Genotyp. Eine zusätzliche Bestätigung der positiven Wirkung von Östrogenen wurde in einer Studie mit Frauen im Ruhestand erhalten: Es wurde festgestellt, dass Frauen, die Östrogene einnahmen, ein geringeres Risiko hatten, an Alzheimer zu erkranken, als Frauen, die keine Hormonersatztherapie erhielten. Das positive Ergebnis hing von der Anwendungsdauer und der Östrogendosis ab. Bei Frauen mit Alzheimer-Krankheit wurde während der Einnahme von Östrogenen laut SPECT-Daten eine Abnahme der langsamen Wellenaktivität im EEG und eine Zunahme des zerebralen Blutflusses im Motorkortex und im basalen Frontalkortex festgestellt. Bei Frauen mit Alzheimer-Krankheit stiegen die Werte des Mini-Mental State Examination (MMSE) drei und sechs Wochen nach Beginn der Östrogenbehandlung. Zwei kürzlich durchgeführte doppelblinde, placebokontrollierte Studien konnten jedoch nicht bestätigen, dass Östrogen das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verlangsamt.

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Kombinationsbehandlung

Da die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit offenbar multifaktoriell ist, erscheint es logisch, eine Kombination mehrerer Medikamente zur Behandlung einzusetzen. Es ist möglich, dass in Zukunft ein kombinierter (multimodaler) Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit verwendet wird, ähnlich dem, der derzeit zur Behandlung von arterieller Hypertonie, Herzerkrankungen, Krebs und AIDS verwendet wird. Eine retrospektive Analyse der Ergebnisse einer 30-wöchigen Tacrin-Studie zeigte, dass bei Frauen, die gleichzeitig Östrogene einnahmen, eine signifikantere Verbesserung der funktionellen und kognitiven Indikatoren festgestellt wurde. Es gibt Hinweise auf eine positive Wirkung einer Kombination von Cholinesterasehemmern und dem glutamatergen Medikament Memantin. Allerdings wird nur eine prospektive Studie von Kombinationen von Cholinesterasehemmern mit Östrogenen, Memantin oder anderen Medikamenten es uns ermöglichen, ihre Wirksamkeit festzustellen und sie als Standardtherapie zu empfehlen. Eine Kombination von zwei oder mehr Medikamenten führt nicht immer zu einer verstärkten Wirkung. So zeigte beispielsweise eine Studie mit Vitamin E und Selegilin, dass jedes Medikament in einer Reihe nichtkognitiver Parameter einem Placebo überlegen war. Bei der Kombination der Medikamente konnte jedoch kein zusätzlicher Nutzen beobachtet werden. Bei der Kombinationstherapie der Alzheimer-Krankheit werden nicht nur mehrere Medikamente miteinander kombiniert, sondern auch psychosoziale Interventionen zur Korrektur der kognitiven und Verhaltensstörungen, die bei der Alzheimer-Krankheit auftreten, kombiniert.

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