Diagnose von Syndromen aufgrund von Geschlechtschromosomenaberrationen

Das menschliche Geschlecht wird durch ein Chromosomenpaar, X und Y, bestimmt. Weibliche Zellen enthalten zwei X-Chromosomen, während männliche Zellen ein X- und ein Y-Chromosom besitzen. Das Y-Chromosom ist eines der kleinsten im Karyotyp und enthält nur wenige Gene, die nicht an der Geschlechtsregulation beteiligt sind. Das X-Chromosom hingegen ist eines der größten in der C-Gruppe und enthält Hunderte von Genen, von denen die meisten nicht an der Geschlechtsbestimmung beteiligt sind.

Da in den frühen embryonalen Entwicklungsstadien einer Frau eines der beiden X-Chromosomen in jeder Körperzelle genetisch inaktiviert ist (Barr-Körper), ist die Anzahl der funktionierenden geschlechtsgebundenen Gene im weiblichen und männlichen Organismus ausgeglichen, da Männer ein X-Chromosom und dementsprechend einen Satz X-Chromosomen-Gene besitzen. Bei Frauen bleibt unabhängig von der Anzahl der X-Chromosomen im Genom eines aktiv, die übrigen sind inaktiviert. Die Anzahl der Barr-Körper ist immer um eins geringer als die Anzahl der X-Chromosomen.

Die Inaktivierung des X-Chromosoms ist für die klinische Praxis von großer Bedeutung. Dieser Faktor bestimmt, dass Anomalien in der Anzahl der X-Chromosomen klinisch vergleichsweise harmloser sind als Anomalien in den Autosomen. Eine Frau mit drei X-Chromosomen kann eine normale geistige und körperliche Entwicklung aufweisen, im Gegensatz zu Patientinnen mit Autosomenaberrationen (Down-Syndrom, Trisomie 13 und 18), die sehr schwere klinische Symptome aufweisen. Ebenso ist das Fehlen eines Autosomen tödlich, während das Fehlen eines X-Chromosomen, obwohl es mit der Entwicklung eines spezifischen Syndroms (Shereshevsky-Turner) einhergeht, als relativ harmlos angesehen werden kann.

Die Inaktivierung des X-Chromosoms kann auch die Heterogenität des klinischen Bildes bei Heterozygoten für X-chromosomal-rezessive Erkrankungen erklären. Frauen, die heterozygot für die Gene für Hämophilie oder Muskeldystrophie sind, neigen manchmal zu Blutungen bzw. Muskelschwäche. Laut Lyons Hypothese ist die Inaktivierung des X-Chromosoms ein zufälliges Ereignis, sodass bei jeder Frau durchschnittlich 50 % der mütterlichen und 50 % der väterlichen X-Chromosomen inaktiviert sind. Der zufällige Prozess unterliegt einer Normalverteilung, sodass in seltenen Fällen fast alle mütterlichen oder umgekehrt fast alle väterlichen X-Chromosomen inaktiviert sein können. Wenn das normale Allel in den meisten Zellen eines bestimmten Gewebes einer heterozygoten Frau versehentlich inaktiviert wird, sind die Krankheitssymptome bei ihr dieselben wie bei einem homozygoten Mann.

Turner-Syndrom (gonadale Dysgenesie). Die Krankheit wird durch eine Verletzung der Divergenz der Geschlechtschromosomen verursacht, was zu einer vollständigen oder teilweisen Monosomie des X-Chromosoms führt. Typische klinische Manifestationen sind mit dem Karyotyp 45, X0 assoziiert. Viele Neugeborene haben ausgeprägte Lymphödeme der Hand- und Fußrücken sowie des Nackens, letzteres ist fast pathognomonisch für das Turner-Syndrom. Ältere Mädchen und Erwachsene sind gekennzeichnet durch Kleinwuchs, Pterygoideusfalten am Hals, tonnenförmige Brust, multiple Nävi, Aortenisthmusstenose, Amenorrhoe, Unterentwicklung der Brustdrüsen und der äußeren Genitalien.

In einigen Fällen wird eine Mosaikvariante des Turner-Schereschewski-Syndroms nachgewiesen, d. h. einige Körperzellen enthalten den Chromosomensatz 45, X0, andere den Chromosomensatz 46, XX oder 45, X0/47, XXX. Der Phänotyp variiert in solchen Fällen von typisch für das Turner-Schereschewski-Syndrom bis nahezu normal, viele Frauen sind fruchtbar. Die Karyotypisierung ermöglicht die Diagnose der Krankheit.

Bei Patienten mit Shereshevsky-Turner-Syndrom zeigt die Karyotypisierung manchmal, dass eines der X-Chromosomen eine normale Form hat, während das andere einen Ring bildet. Diese Variante entsteht durch den Verlust von Fragmenten der kurzen und langen Arme.

Bei manchen Patienten ist ein X-Chromosom normal und das andere ein Langarm-Isochromosom. Letzteres entsteht durch den Verlust der kurzen Arme, gefolgt von der Bildung eines neuen Chromosoms, das nur die langen Arme enthält.

In mehreren Familien wiesen Jungen viele Merkmale des Shereshevsky-Turner-Syndroms auf, der Karyotyp dieser Kinder war jedoch normal, d. h. 46, XY. Der Phänotyp des Shereshevsky-Turner-Syndroms bei Jungen mit normalem Karyotyp wurde als Noonan-Syndrom bezeichnet. Dieses Syndrom weist einige phänotypische Unterschiede zum Shereshevsky-Turner-Syndrom auf: Die Patienten sind größer, ihre sexuelle Entwicklung ist normal, sie sind fruchtbar, eine Pulmonalarterienstenose wird häufiger festgestellt als eine Aortenisthmusstenose, die geistige Behinderung ist in der Regel nicht schwerwiegend.

Bei allen Patienten mit Shereshevsky-Turner-Syndrom ist eine Karyotypisierung erforderlich, um Mosaizismus mit dem Vorhandensein einer Zelllinie mit dem Chromosom Y (Karyotyp 46, XY/45, X0) auszuschließen. In solchen Fällen wird bei einigen Patienten Intersexualität festgestellt. Aufgrund des hohen Risikos, bei solchen Patienten ein Gonadoblastom zu entwickeln, wird ihnen eine prophylaktische Entfernung der Gonaden im Kindesalter empfohlen.

Trisomie-X-Syndrom (47, XXX). Bei Frauen mit diesem Syndrom werden bei der Karyotypisierung drei X-Chromosomen nachgewiesen, und bei der Untersuchung des Geschlechtschromatins können zwei Barr-Körper in den Zellen des Zervixepithels gefunden werden. Die Patienten zeichnen sich durch eine leichte Abnahme der Intelligenz aus, die Fruchtbarkeit bleibt oft erhalten (es ist möglich, gesunde Kinder mit normalem Karyotyp zur Welt zu bringen), in einigen Fällen wird eine Sprachstörung festgestellt.

In der klinischen Praxis treten bei Frauen auch seltenere Anomalien der Chromosomen X: 48, XXXX und 49, XXXXX auf. Solche Patienten haben keinen spezifischen Phänotyp, und das Risiko für geistige Behinderung und angeborene Fehlbildungen steigt mit zunehmender Anzahl der X-Chromosomen.

Das Klinefelter-Syndrom (47,XXY) ist eine recht häufige Chromosomenanomalie (beobachtet bei 1 von 700 neugeborenen Jungen). Die Patienten sind typischerweise groß, haben einen eunuchoiden Körperbau und leiden an Gynäkomastie. Die Pubertät tritt zur gewohnten Zeit ein. Die meisten Männer sind normal intelligent, aber unfruchtbar (wahrscheinlich sind alle 47,XXY-Patienten steril).

Varianten des Klinefelter-Syndroms mit 3, 4 und sogar 5 X-Chromosomen sind möglich (mit zunehmender Anzahl nimmt die Intelligenz ab). Manche Patienten haben einen 46, XX-Karyotyp, bei dem ein kleiner Teil des Y-Chromosoms auf eines der X-Chromosomen oder ein Autosom übertragen wird. Eine Translokation ist durch Karyotypisierung nicht immer nachweisbar; die Diagnose wird durch Y-chromosomspezifische DNA-Sonden bestätigt. Mosaik beim Klinefelter-Syndrom ist sehr selten.

Syndrom 47, XYY. Die klinischen Manifestationen des Syndroms sind gering, Sprachstörungen sind möglich. Die Karyotypisierung zeigt zwei Y-Chromosomen bei Patienten.

X-chromosomale geistige Behinderung (Fragiles-X-Syndrom). Es gibt viele X-chromosomale mutierte Gene, die eine geistige Behinderung ohne angeborene Fehlbildungen verursachen (meist bei Männern). Bei einigen dieser Patienten weist das X-Chromosom bei der Karyotypisierung eine strukturelle Besonderheit auf: Der lange Arm verengt sich gegen Ende stark und weitet sich dann stark auf, wodurch das Ende des langen Arms durch einen dünnen „Stiel“ mit dem Rest des Chromosoms verbunden ist. Bei der Herstellung von Chromosomenpräparaten bricht dieser „Stiel“ häufig, sodass zu seinem Nachweis eine spezielle Zellkulturmethode angewendet werden muss.

Intersexualität. Intersexualität ist genetisch bedingt. Bei Dualität der äußeren Genitalien ist eine Karyotypisierung erforderlich. Mithilfe der zytogenetischen Methode lassen sich drei Hauptursachen für Intersexualität identifizieren.

• Chromosomenanomalien.
• Maskulinisierung 46, XX (weiblicher Pseudohermaphroditismus).
• Unzureichende Maskulinisierung 46, XY (männlicher Pseudohermaphroditismus).

Zu den Geschlechtschromosomenanomalien zählen verschiedene Formen des Mosaizismus (mit oder ohne Y-Chromosom), Gonadendysgenesie-Syndrome (Karyotyp 46,XX und 46,XY) und echter Hermaphroditismus (der Karyotyp der Lymphozyten ist oft 46,XX, der der Gonadenzellen hingegen ein Mosaik). Auch eine Dualität der Genitalien ist bei den Trisomien 13 und 18 sowie Anomalien anderer Autosomen möglich.

Die häufigste Ursache für weiblichen Pseudohermaphroditismus ist eine angeborene virilisierende Form der Nebennierenrindenhyperplasie (Adrenogenitales Syndrom). Das Adrenogenitales Syndrom umfasst eine Gruppe von Erkrankungen, die durch einen Mangel an Hormonbiosyntheseenzymen in der Nebennierenrinde verursacht werden und autosomal-rezessiv vererbt werden. Auch exogene Androgene (z. B. bei einem androgensekretierenden Tumor der Schwangeren) können eine fetale Maskulinisierung verursachen.

Die Ursache des männlichen Pseudohermaphroditismus kann ein Mangel an bestimmten Enzymen bei angeborener Hyperplasie der Nebennierenrinde sein, was zur Bildung inaktiver Androgene führt, die bei einem männlichen Fötus keinen männlichen Phänotyp erzeugen können. Darüber hinaus gibt es eine Gruppe von Androgenresistenzsyndromen, die aufgrund von Defekten in Genen (meist X-chromosomal) entstehen, die für Androgenrezeptoren kodieren (z. B. testikuläres Feminisierungssyndrom).

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