Ursachen und Pathogenese von Akromegalie und Gigantismus

Die überwiegende Mehrheit der Krankheitsfälle tritt sporadisch auf, es wurden jedoch auch Fälle familiärer Akromegalie beschrieben.

Die Theorie des Hypophysensyndroms wurde bereits Ende des 19. Jahrhunderts aufgestellt. Anschließend demonstrierten vor allem einheimische Forscher anhand umfangreicher klinischer Materialien die Widersprüchlichkeit lokalistischer Vorstellungen über die ausschließliche Rolle der Hypophyse in der Pathogenese der Krankheit. Es wurde nachgewiesen, dass primäre pathologische Veränderungen im Zwischenhirn und anderen Teilen des Gehirns eine bedeutende Rolle bei seiner Entwicklung spielen.

Ein charakteristisches Merkmal der Akromegalie ist die erhöhte Sekretion von Wachstumshormon. Ein direkter Zusammenhang zwischen seinem Gehalt im Blut und klinischen Anzeichen der Krankheitsaktivität ist jedoch nicht immer gegeben. In etwa 5–8 % der Fälle mit niedrigem oder sogar normalem somatotropem Hormonspiegel im Blutserum liegt eine ausgeprägte Akromegalie vor, die entweder durch einen relativen Anstieg des Gehalts einer speziellen Form von Wachstumshormon mit hoher biologischer Aktivität oder einen isolierten Anstieg des IGF-Spiegels erklärt wird.

Bei der partiellen Akromegalie, die durch eine Vergrößerung einzelner Skelettteile oder Organe gekennzeichnet ist, handelt es sich in der Regel nicht um eine übermäßige Ausschüttung von Wachstumshormonen, sondern um eine angeborene lokale Gewebeüberempfindlichkeit.

Die Literatur beschreibt ein breites Spektrum pathologischer und physiologischer Zustände, die in direktem oder indirektem Zusammenhang mit der Entwicklung einer Akromegalie stehen. Dazu gehören psychoemotionaler Stress, häufige Schwangerschaften, Geburten, Abtreibungen, klimakterische und Postkastrationssyndrome, extrahypophysäre Hirntumore, Kopfverletzungen mit Gehirnerschütterung sowie der Einfluss spezifischer und unspezifischer Infektionsprozesse auf das zentrale Nervensystem.

Die Ursachen der Akromegalie als Syndrom können daher eine primäre Pathologie des Hypothalamus oder darüber liegender Teile des Zentralnervensystems sein, die zur Stimulation der somatotropen Funktion und Hyperplasie der Hypophysenzellen führt. Die primäre Entwicklung eines Tumorprozesses in der Hypophyse mit autonomer Hypersekretion des somatotropen Hormons oder seiner aktiven Formen. Ein Anstieg des IGF-Gehalts oder der IGF-Aktivität im Blut, der sich direkt auf das Wachstum des Knochen- und Gelenkapparates auswirkt. Eine erhöhte Empfindlichkeit peripherer Gewebe gegenüber der Wirkung des somatotropen Hormons oder IGF. Tumoren, die somatotropes Hormon oder STH-Releasing-Faktor sezernieren und ektopisch in anderen Organen und Geweben des Körpers sind - Lunge, Magen, Darm, Eierstöcke.

Pathologische Anatomie

Die Hauptursache für Akromegalie und Gigantismus sind Hypophysenadenome von Somatotrophen sowie Somatotropin- und Prolaktin-sezernierenden Zellen, deren Verhältnis von Fall zu Fall variiert. Es gibt zwei Arten von Hypophysenadenomen, die somatotropes Hormon produzieren: azidophile Zelladenome (reich granuliert und schwach granuliert) und chromophobe Adenome. Sehr selten sind Somatotropinome onkozytische Zelltumoren.

Das azidophile Zelladenom ist ein gekapselter oder ungekapselter gutartiger Tumor, der meist aus azidophilen Zellen besteht, seltener mit einer Beimischung großer chromophober Zellen oder Übergangsformen. Tumorzellen bilden Stränge und Felder, die durch ein reich vaskularisiertes Stroma getrennt sind. Sie werden lichtmikroskopisch, ultrastrukturell und immunzytochemisch als Somatotrophe mit zahlreichen sekretorischen Granula mit einem Durchmesser von 300-400 nm identifiziert. Einige Zellen enthalten große Nukleolen, ein intensiv entwickeltes endoplasmatisches Retikulum und eine geringe Anzahl sekretorischer Granula, was ihre hohe sekretorische Aktivität widerspiegelt.

Chromophobe Hypophysenadenome verursachen bei durchschnittlich 5 % der Patienten die Entwicklung von Akromegalie oder Gigantismus. Es handelt sich um schlecht granulierte Tumoren. Die Zellen, aus denen sie bestehen, sind kleiner als die azidophilen, das Zytoplasma ist spärlich mit einer kleinen Anzahl elektronendichter Granula von 80–200 nm Durchmesser mit einer elektronendichten Membran und einem perigranulären Warzenhof. Der Zellkern ist kompakt und enthält Nukleoli. Die größten Zellen enthalten eine große Anzahl sekretorischer Granula, wenn auch weniger als bei azidophilen Adenomen. Chromophobe Adenome mit solider oder trabekulärer Struktur nehmen den unteren lateralen Teil der Hypophyse ein. Es wurden Fälle beschrieben, in denen chromophobe Adenome mit ultrastrukturellen Merkmalen TSH-produzierender Zellen, die aber auch somatotropes Hormon sezernieren, der Entwicklung einer Akromegalie zugrunde liegen.

Bei einigen Patienten mit Akromegalie und Gigantismus kommt es aufgrund der Hypersekretion von STH-RH durch den Hypothalamus zu einer diffusen oder multifokalen Hyperplasie azidophiler Zellen in der Hypophyse. Akromegalie kann sich auch bei Patienten mit Apudomen unterschiedlicher Lokalisation entwickeln, mit Inselzelltumoren, die entweder somatotropes Hormon oder STH-RH produzieren, das die Somatotrophen der Adenohypophyse stimuliert. Manchmal hat es eine parakrine Wirkung und stimuliert die Bildung von somatotropem Hormon durch die Tumorzellen selbst. STH-RH wird auch von Gangliozytomen des Hypothalamus, Haferzell- und Plattenepithelkarzinomen der Lunge sowie Bronchialkarzinoiden produziert.

Etwa 50 % der Patienten mit Akromegalie haben eine vergrößerte Schilddrüse mit Knoten, die auf eine Überproduktion von TSH durch Tumorzellen zurückzuführen sein kann.

Patienten mit Akromegalie und Gigantismus weisen eine Splanchnomegalie auf, die durch Hypertrophie parenchymatöser Strukturen und übermäßiges Wachstum von Bindegewebe verursacht wird. Die Hypertrophie der Nebennieren ist bei einigen Patienten mit einer Überproduktion von ACTH sowohl durch Tumorzellen als auch durch paraadenomatöses Hypophysengewebe verbunden. Knochenwachstum und pathologische Veränderungen werden durch die hohe funktionelle Aktivität von Osteoblasten verursacht. Im Spätstadium der Erkrankung ähneln sie Veränderungen bei Morbus Paget.

Patienten mit Akromegalie gehören zur Risikogruppe für Polypen und Darmkrebs. Sie treten bei über 50 % der Patienten auf und sind mit Hautnarben (Papillomatose) verbunden, die äußere Anzeichen für Dickdarmpolypen sind.