Entzündliche Myopathien - Behandlung

Behandlung entzündlicher Myopathien

Der Einsatz von Medikamenten bei entzündlichen Myopathien erfolgt empirisch. Ihre Wirksamkeit wurde nicht in groß angelegten doppelblinden, placebokontrollierten Studien bestätigt. Zudem wurden in vielen klinischen Studien keine Untergruppen von Patienten mit Dermatomyositis und Polymyositis identifiziert. Daher bleiben Verlauf und tatsächliche Wirksamkeit bestimmter Behandlungen für jede dieser verschiedenen Erkrankungen unklar. Aktuelle Behandlungsschemata basieren daher oft auf Einzelfallberichten. Trotz des Mangels an umfassenden Informationen sind sich die meisten Experten einig, dass eine immunsuppressive Therapie bei vielen Patienten mit entzündlichen Myopathien wirksam ist. Dies wird künftige groß angelegte kontrollierte Studien mit diesen Medikamenten zu ethischen Schwierigkeiten führen. Solche Studien sind jedoch von großer Bedeutung, um die Wirksamkeit neuer, spezifischerer Ansätze zur Behandlung entzündlicher Myopathien zu beurteilen, die sich gegen immunologische „Ziele“ richten, die derzeit nicht adressiert werden (z. B. der Komplement-vermittelte humorale „Angriff“ auf perimysiale Gefäße bei Dermatomyositis oder der oligoklonale zytotoxische T-Lymphozyten-Angriff auf Muskelfasern bei Polymyositis).

Die Behandlung sowohl der Dermatomyositis als auch der Polymyositis beginnt üblicherweise mit Kortikosteroiden. Die Anfangsdosen von oralem Prednisolon liegen zwischen 30 und 100 mg/Tag. Ein aggressiverer Ansatz ist jedoch vorzuziehen, da der klinische Nutzen in den ersten Behandlungsmonaten umso größer ist, je höher die Gesamtdosis ist. Zudem ist das Behandlungsergebnis wahrscheinlich umso besser, je früher mit der Behandlung begonnen wird. Ein später Behandlungsbeginn verringert die Wirksamkeit. Prednisolon wird üblicherweise einmal täglich morgens (80 bis 100 mg bzw. 1 mg/kg) über 4 bis 6 Wochen verabreicht, bis sich die Muskelkraft verbessert und/oder die CPK-Werte zu sinken beginnen. Obwohl berichtet wird, dass ein Abfall der CPK-Werte üblicherweise einer Zunahme der Muskelkraft vorausgeht, haben wir eine Reihe von Patienten beobachtet, bei denen ein Abfall der CPK-Aktivität einige Zeit nach Besserung der Muskelschwäche auftrat. Daher kann man sich bei der Bestimmung der Kortikosteroiddosis auf beide Indikatoren verlassen, wobei das klinische Ansprechen als zuverlässiger gilt als die Veränderung eines bestimmten Laborindikators.

Bei positivem Ansprechen und ohne unerwünschte Nebenwirkungen kann die Prednisolon-Dosis schrittweise alle 3–4 Wochen um 20 mg reduziert werden, bis eine Erhaltungsdosis von 15–20 mg täglich oder 30 mg jeden zweiten Tag erreicht ist (normalerweise nach 4–6 Monaten). Nachfolgende Dosisreduktionen erfolgen sehr langsam – um 2,5 mg (bei täglicher Einnahme) oder 5 mg (jeden zweiten Tag) alle 4–6 Wochen, vorausgesetzt, dass die therapeutische Wirkung erhalten bleibt oder gesteigert wird. Zur Aufrechterhaltung der Wirkung ist oft die Einnahme einer Erhaltungsdosis Prednisolon (< 10–20 mg jeden zweiten Tag) über viele Monate erforderlich, selbst bei Patienten, die gut auf Steroide angesprochen haben. Eine retrospektive Analyse der Wirksamkeit von Kortikosteroiden und anderen oralen Immunsuppressiva bei 113 Patienten mit entzündlichen Myopathien zeigte, dass Dermatomyositis besser auf eine Prednisolon-Behandlung ansprach: Bei 30 % der Patienten kam es zu einer vollständigen Regression der Symptome, bei 60 % zu einer teilweisen Besserung und nur bei 10 % zu einer Resistenzentwicklung. Bei Patienten mit Polymyositis wurde bei 10 % der Patienten eine vollständige Regression der Symptome festgestellt, bei 73 % eine teilweise Besserung und bei 17 % keine Besserung. Bei Myositis mit Einschlüssen lagen diese Werte bei 0, 58 bzw. 42 %.

In schweren Fällen wird häufig hochdosiertes Methylprednisolon (1 g/Tag) intravenös verabreicht. Obwohl kontrollierte Studien zum Vergleich der Wirksamkeit oraler und intravenöser Verabreichungswege fehlen, rechtfertigt die hohe Wirksamkeit hochdosierter intravenöser Steroide bei entzündlichen Erkrankungen, die vermutlich mit immunologischen Mechanismen assoziiert sind (z. B. Vaskulitis und Bindegewebserkrankungen), den Einsatz dieser Methode zur Behandlung von Dermatomyositis und Polymyositis. Die Erfahrung zeigt, dass die tägliche Gabe von Methylprednisolon (1 g intravenös morgens für 2 Stunden) über 3–5 Tage eine frühzeitige aktive Linderung des Entzündungsprozesses ermöglicht. Diese Behandlungsmethode kann tagesklinisch durchgeführt werden, vorausgesetzt, Elektrolytwerte, Blutzucker, Vitalfunktionen und emotionale Nebenwirkungen werden sorgfältig überwacht. In manchen Fällen müssen hochdosierte Kortikosteroide aufgrund der Entwicklung schwerer Hyperaktivität oder umgekehrt schwerer Depressionen abgesetzt werden. Nach Abschluss der intravenösen Gabe werden die Patienten auf orales Prednisolon umgestellt. Zunächst wird eine relativ hohe Dosis von 80 mg/Tag verschrieben, die die Patienten zwei Wochen lang einnehmen. Anschließend wird die Dosis schrittweise reduziert, zunächst auf 60 mg/Tag (für 3–4 Wochen), dann auf 50 mg/Tag (für 3–4 Wochen) und schließlich auf 40 mg/Tag (für 3–4 Wochen). Eine Alternative zu diesem Schema ist eine wiederholte einmalige („Booster-“) intravenöse Gabe von Methylprednisolon alle 3–4 Wochen. Dieser Ansatz ist jedoch teurer und in der Praxis weniger praktisch.

Liegen 3 Monate nach Beginn einer oralen oder intravenösen Kortikosteroidtherapie keine objektiven Anzeichen einer Besserung (Zunahme der Muskelkraft) vor, kann eine Kortikosteroidresistenz diagnostiziert werden – in diesem Fall sollte das Absetzen des Arzneimittels beschleunigt werden.

Bei der Verschreibung von Kortikosteroiden sollte der Patient sorgfältig untersucht werden, um Begleiterkrankungen auszuschließen, die das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen. Kortikosteroide sind bei Diabetes mellitus, Gastritis, Magengeschwür, arterieller Hypertonie, Osteoporose oder Infektionen aufgrund des Komplikationsrisikos kontraindiziert. Aber auch ohne diese Erkrankungen können während der Behandlung mit Kortikosteroiden Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, gestörte Glukosetoleranz, Cushing-Syndrom, Bluthochdruck, Gastritis und Magengeschwür, Osteoporose, avaskuläre Hüftnekrose, Katarakt, Glaukom, Reizbarkeit und Wachstumsverzögerung bei Kindern auftreten. Die Einnahme des Medikaments jeden zweiten Tag verringert die Wahrscheinlichkeit dieser Nebenwirkungen. Obwohl es keine Studien gibt, die belegen, dass die Wirksamkeit der Behandlung bei Einnahme jeden zweiten Tag geringer ist als bei täglicher Einnahme, bevorzugen die meisten Ärzte die tägliche Verschreibung eines Kortikosteroids über mehrere Monate, bis sich ein therapeutischer Effekt zeigt, und stellen den Patienten anschließend auf eine Einnahme jeden zweiten Tag um. Um Nebenwirkungen vorzubeugen, werden Antazida und H2-Rezeptor-Antagonisten verschrieben. Eine kalorienarme Ernährung und eine eingeschränkte Salzaufnahme werden empfohlen. Gesichtsrötung und allgemeine Reizbarkeit sind häufig, aber viele Patienten sind bereit, diese Nebenwirkungen in Kauf zu nehmen, sobald sie erfahren, dass sie nach einer Reduzierung der Kortikosteroiddosis abklingen. Schlaflosigkeit kann durch die Verschreibung von Prednisolon frühmorgens gelindert werden. Treten unerträgliche Nebenwirkungen auf, sollte die Prednisolondosis reduziert oder das Medikament abgesetzt werden.

Steroidmyopathie ist eine der schwerwiegendsten Nebenwirkungen und schwer zu behandeln. Bei langfristiger Anwendung hoher Prednisolon-Dosen kann sich eine selektive Atrophie der Typ-2-Muskelfasern entwickeln, die zu zunehmender Muskelschwäche führt. Die Schwäche verstärkt sich besonders häufig in den proximalen Muskeln der unteren Extremitäten, beispielsweise den Hüftbeugemuskeln. Dieselben Muskeln sind oft bei Exazerbationen einer Dermatomyositis oder Polymyositis betroffen. Daher kann es schwierig sein, eine Steroidmyopathie von der Progression der entzündlichen Myopathie selbst zu unterscheiden. Persistenz von Fibrillationen und positiven scharfen Wellen (ermittelt durch EMG) weist auf eine entzündliche Myopathie hin. Aus praktischer Sicht ist eine zunehmende Muskelschwäche häufiger durch das Fortschreiten der Krankheit verursacht und erfordert daher eine Erhöhung der Prednisolon-Dosis. In jedem solchen Fall sollte jedoch der Zustand des Patienten sorgfältig beurteilt werden – ob Anzeichen einer systemischen Erkrankung oder Infektion vorliegen, die eine Exazerbation hervorrufen könnte, ob der Verschlechterung eine Erhöhung der Prednisolon-Dosis vorausging, in welchen Muskelgruppen die Schwäche zugenommen hat. Wenn beispielsweise die zunehmende Schwäche der proximalen Muskeln der unteren Extremitäten mit einer Zunahme der Schwäche der Halsbeugemuskeln und einer Zunahme der Dysphagie einhergeht, ist eine Steroidmyopathie weniger wahrscheinlich. Andererseits ist eine Kombination aus Steroidmyopathie und einer Exazerbation einer entzündlichen Myopathie möglich. In diesem Fall ist es notwendig, die Kortikosteroiddosis zu reduzieren und dies durch die Verschreibung eines anderen („steroidersetzenden“) Immunsuppressivums zu kompensieren.

Azathioprin wird häufig in Kombination mit Kortikosteroiden angewendet. Bei Patienten mit Dermatomyositis und Polymyositis wird es zur Reduzierung der Prednisolon-Dosis bei Nebenwirkungen oder als Hauptwirkstoff bei Kortikosteroidresistenz verschrieben. Die Verschreibung von Azathioprin vor der Anwendung von Kortikosteroiden ist nicht gerechtfertigt. Die Azathioprin-Dosis beträgt 2 mg/kg/Tag, manche Ärzte verwenden jedoch höhere Dosen – bis zu 3 mg/kg/Tag. Die wichtigsten Nebenwirkungen von Azathioprin sind in der Regel dosisabhängig und können daher durch eine Dosisreduktion des Arzneimittels eliminiert werden. Bei der Einnahme von Azathioprin sind eine Knochenmarksuppression mit der Entwicklung von Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie sowie toxische Leberschäden möglich. Ein wesentlicher Nachteil von Azathioprin ist, dass seine Wirkung innerhalb von 3–6 Monaten eintritt, was seine Anwendung in Fällen, in denen eine schnelle Wirkung erforderlich ist, ungeeignet macht. Daher ist eine Ergänzung des Behandlungsschemas um Azathioprin nur dann sinnvoll, wenn die Wirksamkeit von Kortikosteroiden unzureichend ist.

Methotrexat hat sich bei Patienten mit entzündlichen Myopathien, die gegen Kortikosteroide resistent sind, als wirksam erwiesen. Methotrexat wirkt schneller als Azathioprin, seine Resorption bei oraler Einnahme ist jedoch unterschiedlich. Methotrexat kann hepatotoxisch wirken und Stomatitis, Knochenmarksuppression und Pneumonitis verursachen. Bei oraler Einnahme wird Methotrexat in den ersten drei Wochen in einer Dosis von 5–10 mg pro Woche verschrieben (2,5 mg im Abstand von 12 Stunden), danach wird die Dosis schrittweise um 2,5 mg pro Woche auf 20–25 mg pro Woche erhöht. Das Medikament kann auch intravenös in einer Dosis von 0,4–0,8 mg/kg pro Woche verschrieben werden. Im Allgemeinen behandeln Neurologen entzündliche Myopathien häufiger mit anderen Immunsuppressiva und greifen seltener auf Methotrexat zurück.

Intravenöse Immunglobuline werden am häufigsten bei entzündlichen Myopathien eingesetzt, wenn eine Kortikosteroidtherapie unwirksam ist. Bei Kindern und älteren Menschen sowie bei anderen Patientenkategorien mit einem hohen Komplikationsrisiko während einer Kortikosteroidtherapie gelten intravenöse Immunglobuline häufig als Mittel der ersten Wahl. In Kombinationsstudien bewirkte intravenöses Immunglobulin bei 20 von 23 Patienten mit Dermatomyositis und 11 von 14 Patienten mit Polymyositis eine klinisch signifikante Verbesserung. Bei Patienten mit Dermatomyositis reduzierte intravenöses Immunglobulin den Schweregrad von Muskelschwäche, Hautveränderungen und immunologischen Anomalien, erhöhte die Kapillardichte, verringerte die Erkennung des Membranangriffskomplexes in Gefäßen und den Grad der MHC-1-Expression auf Muskelfasern. Kontrollierte Studien, die verschiedene Behandlungsschemata vergleichen, wurden nicht berichtet, aber Immunglobulin wird am häufigsten empirisch in einer Gesamtdosis von 2 g/kg über 2–5 Tage verabreicht. Die Wirkung intravenöser Immunglobuline hält in der Regel nicht länger als 4–8 Wochen an. Um die Wirkung über mehrere Monate aufrechtzuerhalten, wird das Medikament daher weiterhin einmal monatlich verabreicht („Booster“). Tritt innerhalb von 3–4 Monaten keine Wirkung ein, ist eine weitere monatliche Gabe des Medikaments nicht ratsam. Niedrig dosierte orale Kortikosteroide und intravenöse Immunglobuline können synergistisch wirken, kontrollierte Studien sind jedoch erforderlich, um diesen Effekt zu bestätigen.

Die Hauptnachteile von intravenös verabreichtem Immunglobulin sind seine hohen Kosten und die kurze Wirkdauer, die eine monatliche Erhaltungsgabe erforderlich macht. Nebenwirkungen von intravenös verabreichtem Immunglobulin sind in der Regel minimal, wenn die Infusionsrate 200 ml/h nicht überschreitet und die Dosis 0,08 ml/kg beträgt. Zu den Nebenwirkungen zählen Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Myalgie, Brustbeschwerden und erhöhter Blutdruck, der oft durch eine Verringerung der Infusionsrate korrigiert wird. Anaphylaktische Reaktionen sind selten, können aber auftreten, wenn der Patient niedrige IgA-Spiegel hat (möglicherweise aufgrund vorhandener Antikörper dagegen) und das Immunglobulinpräparat zumindest eine geringe Menge IgA enthält. Auch eine Nierentoxizität ist möglich, insbesondere bei Personen mit Nierenfunktionsstörung. Fälle von aseptischer Meningitis wurden beschrieben, häufiger bei Patienten mit Migräne. Es besteht auch ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen, da intravenös verabreichtes Immunglobulin die Serumviskosität erhöht.

Der Wirkungsmechanismus von intravenös verabreichtem Immunglobulin ist weiterhin unklar. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass hohe Dosen von intravenös verabreichtem Immunglobulin komplementabhängige Immunschäden abschwächen können, was seine therapeutische Wirkung erklären könnte. Darüber hinaus kann intravenös verabreichtes Immunglobulin die Komplementablagerung hemmen, Zytokine neutralisieren, die Fc-Rezeptor-vermittelte Phagozytose beeinträchtigen, die Autoantikörperproduktion (durch negative Rückkopplung) reduzieren oder andere modulatorische Effekte ausüben, die mit dem Vorhandensein antiidiotypischer Antikörper verbunden sind. Der Wirkungsmechanismus von intravenös verabreichtem Immunglobulin bei entzündlichen Myopathien beim Menschen muss noch geklärt werden.

Cyclophosphamid und Cyclosporin wurden auch bei Dermatomyositis und Polymyositis eingesetzt, aber ihre Nebenwirkungen, die Möglichkeit anhaltender Komplikationen bei mäßiger Wirksamkeit beschränken ihre Anwendung auf bestimmte Fälle mit aggressivem Verlauf, Kortikosteroidresistenz und zunehmenden systemischen Manifestationen. Das Fehlen kontrollierter Studien zu diesen Verbindungen (allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) schränkt ihre Verwendung ebenfalls ein. Cyclophosphamid wird oral in einer Dosis von 1-2,5 mg / kg / Tag verschrieben. Die Anzahl der Leukozyten während der Behandlung sollte 2500 / μl nicht unterschreiten. Aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen – hämorrhagische Blasenentzündung, Alopezie, Unfruchtbarkeit, Knochenmarksuppression sowie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung bösartiger Tumoren – wird das Medikament nur als letztes Mittel eingesetzt. In dieser Situation kann es nach dem Schema verwendet werden, das bei der Behandlung von nekrotischer Vaskulitis verwendet wird – 3 g intravenös für 5–6 Tage unter Kontrolle der Anzahl von Leukozyten und Granulozyten, anschließend ist eine Erhaltungstherapie in Form von monatlichen Verabreichungen in einer Dosis von 750–1000 mg/ ^m2 erforderlich.

Cyclosporin, das die T-Zell-Aktivierung durch Interleukin-2 oder andere T-Zell-aktivierende Reaktionen hemmt, wirkt über die Bindung an spezifisches Immunophilin und kann Nephrotoxizität, Hepatotoxizität und Bluthochdruck verursachen. Mehrere Studien an kleinen Patientengruppen mit Dermatomyositis und Polymyositis zeigten eine positive Wirkung von Cyclosporin, doch die hohen Kosten und potenziellen Nebenwirkungen schränken seinen Einsatz ein. Die Behandlung beginnt mit einer Dosis von 6 mg/kg/Tag und wird anschließend auf 4 mg/kg/Tag reduziert, um das Risiko einer Nephrotoxizität zu verringern. Die Überwachung der Serumkonzentrationen des Arzneimittels kann die Anwendung sicherer machen. Der empfohlene Serumspiegel liegt bei 100–150 μg/ml.

Theoretisch könnte Plasmapherese bei entzündlichen Myopathien, insbesondere Dermatomyositis, eine positive Wirkung haben, da sie den Spiegel zirkulierender Immunkomplexe und Immunglobuline senken kann. Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 39 Patienten mit Polymyositis und Dermatomyositis, die gegen Kortikosteroide resistent waren, konnte die Wirksamkeit der Plasmapherese jedoch nicht nachweisen.

Das wichtigste Merkmal, das die Einschlusskörpermyositis von Dermatomyositis und Polymyositis unterscheidet, ist das geringe Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie. Bei kortikosteroidresistenter Polymyositis zeigt eine wiederholte Biopsie häufig morphologische Merkmale einer Einschlusskörpermyositis. Ein kleiner Prozentsatz der Patienten mit Einschlusskörpermyositis spricht jedoch positiv auf Kortikosteroide an. Daher wird in allen Fällen eine dreimonatige Behandlung mit oralem Prednisolon empfohlen. Bei fehlender Wirkung ist eine intravenöse Immunglobulingabe indiziert. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 19 Patienten mit Einschlusskörpermyositis wurde in 6 (28 %) Fällen eine funktionell signifikante Verbesserung festgestellt. Der Effekt war jedoch bestenfalls moderat; dennoch hat eine Studie an einer kleinen Patientenzahl möglicherweise keinen ausreichend positiven Effekt von intravenösen Immunglobulinen bei Einschlusskörpermyositis gezeigt. Weitere Studien zur Pathogenese dieser Erkrankung und die Suche nach einer wirksamen Behandlung sind erforderlich.

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